Un confronto controllato di due obiettivi DBS per il tremore da azione degli arti superiori (Tremorstim)

Il tremore è definito come movimenti involontari ritmici e oscillanti di una parte del corpo. Il tremore d'azione si verifica quando una parte del corpo viene attivata ed è clinicamente più frequente nel tremore essenziale (idiopatico) (ET), con una prevalenza complessiva dello 0,9% e del 4,6% nelle persone di età superiore ai 65 anni. Ma può anche essere il sintomo più invalidante in molte altre malattie neurologiche come la distonia, la sclerosi multipla (SM), il morbo di Parkinson avanzato (PD) e alcune atassie spino-cerebellari/disturbi ereditari con disfunzione delle connessioni cerebellari. La via cerebello-talamo-corticale è probabilmente coinvolta in tutti i tremori. I meccanismi esatti che interrompono questi percorsi e producono tremore rimangono, tuttavia, in gran parte sconosciuti. Il tratto cerebello-talamico origina dai nuclei cerebellari (dentato, emboliforme e globoso), sale e attraversa nel ponte ed entra nel nucleo rosso (RN) nel mesencefalo. La maggior parte delle fibre proiettano ulteriormente ai nuclei talamici ventrali - oralis (VO) e intermedius (VIM). L'area subtalamica posteriore (PSA) è la regione inferiore a VO e VIM, dorsale e posteriore al nucleo subtalmico (STN) e laterale a RN. I suoi componenti principali sono il nucleo chiamato Zona Incerta (ZI) e il fascio di fibre chiamato radiazione prelemniscale (RaPrl). Mentre STN e RN sono visibili sulle scansioni MRI pesate in T2 standard, il PSA è definito solo indirettamente da queste strutture circostanti. La classificazione e la diagnosi differenziale dei disturbi del tremore da azione possono essere difficili, poiché, salvo rare eccezioni, non esistono test diagnostici di conferma o biomarcatori per le forme di tremore primario. La diagnosi differenziale delle forme di tremore ad azione primaria come ET, tremore distonico (DT) e tremore cerebellare (CbT), si basa quindi principalmente sull'esame clinico e sull'esclusione delle malattie sottostanti che causano tremori ad azione secondaria (come PD e MS). Il tremore d'azione si divide in posturale (quando si mantiene una posizione) o cinetico (quando si compie un movimento). Devono essere valutati altri reperti neurologici (distonia, segni cerebellari, piramidali, parkinsoniani, neuropatici) e segni sistemici. L'iter diagnostico supplementare include in tutti i casi la risonanza magnetica per mostrare/escludere lesioni che causano tremore come infarti, placche di SM o altre malattie infiammatorie, atrofia cerebellare o atrofia o alterazioni del segnale patologico lungo i circuiti cerebello-talamo-corticali, inclusi i gangli della base. La scansione DAT (131I-FP-CIT SPECT) del DopAmine Transporter (DAT) mostra un legame ridotto nello striato nel PD e in altri disturbi parkinsoniani degenerativi, ma non in ET, DT o CbT. Viene eseguito in tutti i pazienti che hanno tremore a riposo o altri segni parkinsoniani. Vengono eseguiti anche i necessari esami di laboratorio del sangue (+/- CSF e delle urine). I trattamenti medici disponibili per i disturbi da tremore ad azione primaria (e la maggior parte dei secondari) sono solo sintomatici. I due farmaci più comunemente usati per l'ET, il beta-bloccante non selettivo propranololo e l'anticonvulsivante primidone, hanno entrambi ricevuto una raccomandazione di efficacia di livello A dall'American Academy of Neurology nel 2005. Questo era basato su studi per lo più piccoli ea breve termine (3-6 settimane), che mostravano una riduzione media del tremore di circa il 50-60% in circa il 50% dei pazienti. Non sono stati condotti studi controllati a lungo termine, ma gli studi in aperto indicano lo sviluppo di tolleranza e un effetto ridotto nel 10-15%. Prove di livello B di un probabile effetto sono state fornite ad altri beta-bloccanti (atenololo, sotalolo) e agli antiepilettici alprazolam, topiramato e gabapentin. Non ci sono stati studi sistematici per altri tremori come i tremori distonici o cerebellari. Pertanto, per questi pazienti non esistono farmaci con efficacia accertata, ad eccezione delle iniezioni intramuscolari di tossina botulinica per il tremore distonico della testa.

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) del Nucleus Ventralis Intermedius del talamo (VIM) è ancora considerata l'obiettivo di scelta per i pazienti con tremore d'azione invalidante nella maggior parte dei centri. Studi in aperto, per lo più a breve termine di VIM-DBS in TE hanno riportato una riduzione fino all'80-90% del tremore d'azione, ma l'esperienza clinica e gli studi a lungo termine mostrano che la perdita graduale del controllo del tremore nel corso di mesi e anni si verifica in molti pazienti. Non sono stati utilizzati valutatori mascherati, ad eccezione di uno studio. Il problema definito "sviluppo della tolleranza" alla stimolazione, è sottolineato in recenti revisioni e limita chiaramente il beneficio funzionale a lungo termine di VIM-DBS. VIM-DBS tende anche ad essere meno efficace sul tremore prossimale, che è spesso il sintomo più grave. Poiché il VIM non può essere delineato chiaramente sulla risonanza magnetica o mappato utilizzando registrazioni di microelettrodi, il targeting impiega l'uso di coordinate stereotassiche standard. La definizione di queste varia tra i centri. Sono definiti in relazione alla linea intercommissurale (ICL). Il posizionamento finale dell'elettrodo viene deciso dopo il test clinico peroperatorio dell'effetto sul tremore e degli effetti collaterali nel paziente sveglio. La stimolazione VIM bilaterale è associata a un tasso relativamente alto di effetti collaterali. In una meta-analisi di 430 pazienti, il 19% presentava parestesie, il 9% disartria, il 7% mal di testa e il 6% instabilità o difficoltà di deambulazione. Pertanto, molti centri offrono solo stimolazione unilaterale alla maggior parte dei pazienti anche se hanno tremore bilaterale. I limiti della stimolazione VIM hanno portato a un rinnovato interesse nell'esplorazione del PSA come alternativa. Le serie di casi in aperto di diversi centri indicano risultati migliori da PSA-DBS rispetto a VIM-DBS, in particolare nella riduzione del tremore cinetico, compreso il tremore prossimale del braccio e il tremore intenzionale. L'area mirata all'interno del PSA varia tra i centri. Plaha et al. hanno riportato i risultati di un follow-up in cieco di 1 anno della stimolazione bilaterale della ZI caudale in 5 pazienti con tremore PD e 13 pazienti con tremori da azione da una serie di malattie (ET, MS, CbT, DT, tremore di Holmes) . Il miglioramento medio del tremore posturale/d'azione è stato dell'88% e del tremore a riposo del 95%. Nei pazienti affetti da SM, sono migliorati sia il grave tremore prossimale del braccio, sia l'atassia del tronco sia il grave tremore della testa e del collo. Non c'è stato un calo significativo dell'efficacia clinica o un cambiamento significativo nei parametri di stimolazione durante i follow-up seriali, ma alcuni effetti collaterali sono stati osservati in alcuni pazienti a causa di elettrodi fuori posto o edema. Blomstedt et al hanno riportato i risultati di PSA-DBS in 21 pazienti con TE (la maggior parte unilaterale), ottenendo in media una riduzione del tremore del 95% e un miglioramento funzionale dell'87% nel braccio controlaterale. In otto pazienti è stata osservata una disfasia espressiva transitoria e lieve. In sintesi, gli effetti collaterali più frequenti riportati nella serie PSA-DBS sono parestesie, disartria, disequilibrio e visione offuscata, e quindi simili a quelli osservati con VIM-DBS, ma sono costantemente riportati come lievi e transitori in quasi tutti i pazienti. Finora non è stato riportato alcun confronto controllato dell'efficacia e della sicurezza tra la stimolazione dei due bersagli. Per quanto riguarda l'ICL, i bersagli per il PSA utilizzati negli studi di cui sopra erano 10-14 mm lateralmente, 6-7,5 mm posteriormente al punto medio della ICL, e 2-4 mm inferiore. Pochi autori hanno studiato bersagli diversi negli stessi pazienti. Herzog et al. hanno confrontato la stimolazione con i contatti dell'elettrodo superiore a livello talamico e con i contatti inferiori 1,5 mm al di sotto dell'ICL in 21 pazienti con TE o MS-tremore. I risultati hanno favorito i contatti al di sotto della LCI.

Per superare i limiti del metodo standard odierno di trattamento dei tremori da azione grave con VIM-DBS, stiamo eseguendo uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato e comparativo di VIM-DBS rispetto a PSA-DBS in pazienti con tremore da azione disabilitante. Impianteremo un elettrodo quadripolare (ogni contatto 1,5 mm, interspazio 0,5 mm) in modo che copra entrambi i bersagli su un lato, unilateralmente o bilateralmente come indicato clinicamente. L'efficacia della stimolazione di ciascun bersaglio sarà studiata nei singoli pazienti e tra gruppi di pazienti in un disegno incrociato, in due periodi consecutivi randomizzati di 3 mesi, mediante l'uso di punteggi di tremore convalidati. Un'ulteriore stimolazione continua del bersaglio più efficace in ciascun paziente sarà valutata dopo altri 6 mesi. Ciò fornirà dati di efficacia imparziali sui due obiettivi, sia all'interno di ciascun paziente, sia tra i gruppi di pazienti. L'efficacia della stimolazione sarà valutata anche in relazione all'esatta localizzazione del bersaglio, definita unendo la TAC elicoidale post-operatoria (che mostra i quattro contatti degli elettrodi), con la risonanza magnetica pre-operatoria, incluso il Diffusion Tensor Imaging/fiber tracking. Tali dati di correlazione ad alta risoluzione sono stati finora pubblicati solo in pochi pazienti con tremore d'azione in tutto il mondo e aggiungeranno nuovi dati importanti per aiutare il targeting DBS in futuro. Poiché si sa poco se le funzioni cognitive siano alterate dalla malattia o dal trattamento, includeremo test neuropsicologici prima e dopo un trattamento DBS efficace.

Metodi: i) Valutazione clinica e scoring. Prima che i pazienti siano invitati a partecipare, sono stati accuratamente valutati per una corretta diagnosi, compreso un esame neurologico clinico completo, risonanza magnetica della testa/cervello (+/- colonna vertebrale/midollo spinale), test di laboratorio, ecc. L'esame di inclusione garantisce che i criteri di inclusione siano soddisfatti e che nessuno dei criteri di esclusione sia soddisfatto. Gli esami dello studio includono l'esame clinico e il punteggio eseguito al basale-fine di 1. Random.per./3 mo. - fine del 2. Random.per./6 mo.- 1 anno

Eseguito in tutte le visite di studio:

• La scala del tremore Fahn-Tolosa-Marin contiene 21 item con punteggio da 0 a 4, dove 0 indica assenza di tremore/disabilità e 4 tremore grave (costante, alta ampiezza)/incapacità di eseguire un compito a causa del tremore. Gli item 1-9 valutano il tremore per viso, lingua, voce, testa, tronco e le quattro estremità. Per il solo tremore a riposo del viso viene assegnato un punteggio, per il tremore a riposo della lingua, della testa e del tronco e per il tremore posturale e per il tremore azione/intenzionale delle estremità. Gli elementi 10-13 mettono alla prova la scrittura a mano e il disegno a spirale con la mano destra e sinistra e il disegno di linee tra punti definiti. L'item 14 verifica il versamento di acqua da un bicchiere di plastica all'altro e l'item 15-21 descrive la disabilità funzionale di parlare, nutrirsi (non liquidi), portare liquidi alla bocca, igiene, vestirsi, scrivere, lavorare.
• Qualità della vita nella scala del tremore essenziale (QUEST). Un questionario di 30 elementi sviluppato appositamente per i pazienti con tremore, che valuta la qualità della vita, gli aspetti cognitivi ed emotivi del tremore.
• VAS di Global Disease Burden (paziente valutato). Scala continua analogica visiva da 0-10 centimetri, sulla quale il paziente segna a quale gravità valuta il carico di malattia da tremore globale.
• La scala dell'ansia e della depressione dell'ospedale. Un questionario self-report consolidato e convalidato che contiene 14 item che esprimono emozioni, alternando 7 emozioni di ansia e 7 di depressione. Punteggi per ogni elemento che vanno da 0-3. Esistono punteggi sommari cut-off per i sintomi clinicamente significativi di ansia e depressione, rispettivamente.

Inoltre, esame neurologico completo. e i test neuropsicologici vengono eseguiti al basale ea 1 anno di DBS.

ii) Funzionamento. Sequenze MRI assiali preoperatorie (fast-spin-echo pesato in T2, imaging spin-echo eco-planare pesato in diffusione e gradiente-echo pesato in T1 preparato con inversione 3D) saranno ottenute su uno scanner MRI 3 Tesla il giorno prima del operazione. In anestesia locale viene montato un telaio stereotassico CRW™ (Radionics, MA, USA), posizionato parallelamente alla linea AC-PC, prima di eseguire una TAC 3D stereotassica. Le scansioni MRI e TC vengono unite utilizzando il sistema di neuronavigazione assistita da computer iPlan™ (versione 3.0 o successiva) (BrainLAB, München, Germania), che viene utilizzato anche per pianificare i bersagli sulla base di coordinate stereotassiche predefinite per VIM e PSA, perfezionate secondo alla relazione con STN e RN visibili alla risonanza magnetica. L'angolo di traiettoria sarà scelto per coprire VIM e per entrare in PSA leggermente posteriore e mediale a STN, a livello del diametro massimo di RN. Per garantire la sicurezza, le traiettorie sono sempre pianificate per evitare vasi, solchi e ventricoli. Le registrazioni di microelettrodi (MER) non verranno eseguite.

La stimolazione del test clinico verrà eseguita nel paziente sveglio, a quattro passi di 2 mm, da 8 mm sopra il target più caudale nel PSA (Caudal Zona Incerta) utilizzando l'elettrodo quadripolare permanente e il posizionamento accettato se è confermata una buona soppressione del tremore e non sono stati osservati effetti collaterali inaccettabili. La posizione degli elettrodi viene controllata mediante radiografia perioperatoria e gli elettrodi fissati al cranio. Dopo la rimozione del telaio stereotassico, gli elettrodi vengono collegati a un generatore di impulsi impiantato nella regione sottoclavicolare o addominale.

iii) Periodi di randomizzazione/trattamento di stimolazione. La metà dei pazienti viene randomizzata a ricevere la stimolazione VIM da 0 a 3 mesi dopo l'intervento chirurgico e poi passa a ricevere la stimolazione PSA per i successivi 3 mesi, e l'altra metà a ricevere la stimolazione PSA i primi tre mesi e la stimolazione VIM il successivo 3 mesi. Durante questi due periodi di randomizzazione l'ampiezza dell'impulso sarà mantenuta costante a 60 microsecondi e la frequenza a 130 Hz, modalità monopolare (modalità bipolare solo se monopolare porta a effetti collaterali intollerabili). La corrente non deve superare i 3 mA durante i periodi di randomizzazione. Dopo il punteggio alla fine dell'ultimo periodo di randomizzazione di 3 mesi, il contatto dell'elettrodo che produce la migliore riduzione del tremore con effetti collaterali nulli o solo minori/possibili viene scelto per un ulteriore trattamento. Durante il follow-up fino a 1 anno dopo l'intervento, potrebbero essere necessarie 2 visite aggiuntive per la regolazione ottimale dei parametri di stimolazione. La randomizzazione viene eseguita attraverso un programma basato sul Web fornito dalla Facoltà di Medicina, unità per la ricerca clinica applicata presso l'Università norvegese di scienza e tecnologia, Trondheim.

iv) Esami neuropsicologici. Verrà eseguito un set standard di test neuropsicologici ben noti e convalidati prima dell'intervento e 1 anno dopo l'intervento.