Ein kontrollierter Vergleich zweier DBS-Ziele für Aktionstremor der oberen Extremität (Tremorstim)

Tremor ist definiert als rhythmische und oszillierende unwillkürliche Bewegungen eines Körperteils. Aktionstremor tritt auf, wenn ein Körperteil aktiviert wird, und wird klinisch am häufigsten beim essentiellen (idiopathischen) Tremor (ET) beobachtet, mit einer Gesamtprävalenz von 0,9 % und von 4,6 % bei Menschen über 65 Jahren. Aber es kann auch das am stärksten beeinträchtigende Symptom bei vielen anderen neurologischen Erkrankungen wie Dystonie, Multipler Sklerose (MS), fortgeschrittener Parkinson-Krankheit (PD) und einigen spino-zerebellären Ataxien/Erbkrankheiten mit Dysfunktion der Kleinhirnverbindungen sein. Der cerebello-thalamo-kortikale Weg ist wahrscheinlich an allen Zittern beteiligt. Die genauen Mechanismen, die diese Bahnen stören und Tremor erzeugen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Der Tractus cerebello-thalamicus entspringt den Kleinhirnkernen (gezähnt, emboliform und kugelig), steigt auf und kreuzt sich in der Brücke und mündet im Mesenzephalon in den roten Kern (RN). Die meisten Fasern projizieren weiter zu den ventralen Thalamuskernen - Oralis (VO) und Intermedius (VIM). Der posteriore subthalamische Bereich (PSA) ist die Region unterhalb von VO und VIM, dorsal und posterior des Nucleus subthalmicus (STN) und lateral von RN. Seine Hauptbestandteile sind der Kern namens Zona Incerta (ZI) und das Faserbündel namens prälemniskale Strahlung (RaPrl). Während STN und RN auf standardmäßigen T2-gewichteten MRT-Scans sichtbar sind, wird PSA nur indirekt durch diese umgebenden Strukturen definiert. Die Klassifizierung und Differenzialdiagnose von Aktionstremor-Erkrankungen kann schwierig sein, da es mit seltenen Ausnahmen keine bestätigenden diagnostischen Tests oder Biomarker für die primären Tremorformen gibt. Die Differenzialdiagnose primärer Aktionstremorformen wie ET, dystonischer Tremor (DT) und zerebellärer Tremor (CbT) beruht daher hauptsächlich auf der klinischen Untersuchung und dem Ausschluss von Grunderkrankungen, die sekundären Aktionstremor verursachen (wie PD und MS). Aktionstremor wird in posturalen Tremor (wenn eine Position gehalten wird) oder kinetischen Tremor (wenn eine Bewegung ausgeführt wird) unterteilt. Andere neurologische Befunde (Dystonie, Kleinhirn-, Pyramiden-, Parkinson-, neuropathische Zeichen) und systemische Zeichen müssen beurteilt werden. Zur ergänzenden Diagnostik gehört in jedem Fall die MRT zum Nachweis/Ausschluss von tremorauslösenden Läsionen wie Infarkten, MS-Plaques oder anderen entzündlichen Erkrankungen, Kleinhirnatrophie oder Atrophie oder pathologischen Signalveränderungen entlang der zerebello-thalamo-kortikalen Schaltkreise einschließlich der Basalganglien. DAT-Scan (131I-FP-CIT SPECT) des DopAmin-Transporters (DAT) zeigt reduzierte Bindung im Striatum bei PD und anderen degenerativen Parkinson-Erkrankungen, aber nicht bei ET, DT oder CbT. Sie wird bei allen Patienten durchgeführt, die Ruhetremor oder andere Parkinson-Anzeichen haben. Notwendige Laboruntersuchungen von Blut (+/- Liquor und Urin) werden ebenfalls durchgeführt. Die medizinische Behandlung für primäre (und die meisten sekundären) Action-Tremor-Erkrankungen ist nur symptomatisch. Die beiden am häufigsten verwendeten Medikamente gegen ET, der nicht-selektive Betablocker Propranolol und das Antikonvulsivum Primidon, erhielten 2005 von der American Academy of Neurology eine Wirksamkeitsempfehlung der Stufe A. Dies basierte auf meist kleinen und kurzfristigen Studien (3-6 Wochen), die eine durchschnittliche Tremorreduktion von etwa 50-60 % bei etwa 50 % der Patienten zeigten. Es wurden keine kontrollierten Langzeitstudien durchgeführt, aber offene Studien weisen auf eine Toleranzentwicklung und eine reduzierte Wirkung bei 10-15 % hin. Für andere Betablocker (Atenolol, Sotalol) und die Antiepileptika Alprazolam, Topiramat und Gabapentin liegt ein Evidenzgrad B für eine wahrscheinliche Wirkung vor. Es gibt keine systematischen Studien für andere Tremor wie dystonischen oder zerebellären Tremor. Daher gibt es für diese Patienten keine Medikamente mit nachgewiesener Wirksamkeit, außer intramuskulären Botulinumtoxin-Injektionen für dystonen Kopftremor.

Die Tiefenhirnstimulation (THS) des Nucleus Ventralis Intermedius des Thalamus (VIM) gilt in den meisten Zentren nach wie vor als Ziel der Wahl für Patienten mit behinderndem Aktionstremor. Offene, meist kurzfristige Studien mit VIM-DBS bei ET haben eine Reduzierung des Aktionstremors um bis zu 80-90% berichtet, aber klinische Langzeiterfahrungen und Studien zeigen, dass bei vielen ein allmählicher Verlust der Tremorkontrolle über Monate und Jahre auftritt Patienten. Mit Ausnahme einer Studie wurden keine maskierten Rater eingesetzt. Das Problem, das als „Toleranzentwicklung“ gegenüber Stimulation bezeichnet wird, wird in neueren Übersichtsarbeiten betont und schränkt den funktionellen Langzeitnutzen von VIM-DBS deutlich ein. VIM-DBS neigt auch dazu, weniger wirksam bei proximalem Tremor zu sein, der oft das schwerste Symptom ist. Da VIM im MRT nicht klar umrissen oder mit Mikroelektrodenaufnahmen kartiert werden kann, werden für die Ausrichtung stereotaktische Standardkoordinaten verwendet. Die Definition dieser variiert zwischen den Zentren. Sie werden in Bezug auf die Interkommissurallinie (ICL) definiert. Die endgültige Platzierung der Elektrode wird nach peroperativer klinischer Prüfung der Wirkung auf Tremor und Nebenwirkungen beim wachen Patienten entschieden. Die bilaterale VIM-Stimulation ist mit einer relativ hohen Nebenwirkungsrate verbunden. In einer Metaanalyse von 430 Patienten hatten 19 % Parästhesien, 9 % Dysarthrie, 7 % Kopfschmerzen und 6 % Unsicherheit oder Gangschwierigkeiten. Daher bieten viele Zentren den meisten Patienten nur eine einseitige Stimulation an, selbst wenn sie einen bilateralen Tremor haben. Die Einschränkungen der VIM-Stimulation haben zu einem erneuten Interesse an der Erforschung des PSA als Alternative geführt. Open-Label-Fallserien aus mehreren Zentren weisen auf bessere Ergebnisse von PSA-DBS als VIM-DBS hin, insbesondere bei der Verringerung des kinetischen Tremors, einschließlich Tremor des proximalen Arms und Intentionstremors. Das Zielgebiet innerhalb der PSA variiert zwischen den Zentren. Plaha et al. berichteten über Ergebnisse von verblindeten 1-Jahres-Follow-ups der bilateralen Stimulation des kaudalen ZI bei 5 Patienten mit PD-Tremor und 13 Patienten mit Action-Tremor von einer Reihe von Erkrankungen (ET, MS, CbT, DT, Holmes-Tremor) . Die durchschnittliche Verbesserung des Halte-/Aktionstremors betrug 88 % und des Ruhetremors 95 %. Bei den MS-Patienten besserten sich sowohl der schwere proximale Armtremor, die Rumpfataxie als auch der schwere Kopf-Hals-Tremor. Es gab keinen signifikanten Rückgang der klinischen Wirksamkeit oder signifikante Veränderung der Stimulationsparameter während der seriellen Nachuntersuchungen, aber einige Nebenwirkungen wurden bei einigen Patienten aufgrund falsch platzierter Elektroden oder Ödemen beobachtet. Blomstedt et al. berichteten über Ergebnisse von PSA-DBS bei 21 Patienten mit ET (meistens einseitig), wobei im kontralateralen Arm eine durchschnittliche Tremorreduktion von 95 % und eine 87 %ige Funktionsverbesserung erreicht wurden. Vorübergehende, leichte expressive Dysphasie wurde bei acht Patienten beobachtet. Zusammenfassend sind die häufigsten Nebenwirkungen, die in der PSA-DBS-Serie berichtet wurden, Parästhesien, Dysarthrie, Dysgleichgewicht und verschwommenes Sehen und damit ähnlich denen, die bei VIM-DBS beobachtet wurden, aber bei fast allen Patienten durchgängig als leicht und vorübergehend berichtet wurden. Bisher wurde über keinen kontrollierten Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen der Stimulation der beiden Ziele berichtet. In Bezug auf die ICL lagen die Ziele für PSA, die in den obigen Studien verwendet wurden, bei 10–14 mm lateral und 6–7,5 mm hinter dem Mittelpunkt der ICL und 2-4 mm inferior. Nur wenige Autoren haben verschiedene Ziele bei denselben Patienten untersucht. Herzog et al. verglichen die Stimulation mit den oberen Elektrodenkontakten auf Höhe des Thalamus und mit den unteren Kontakten 1,5 mm unterhalb der ICL bei 21 Patienten mit ET- oder MS-Tremor. Die Ergebnisse begünstigten die Kontakte unterhalb der ICL.

Um die Einschränkungen der heutigen Standardmethode zur Behandlung von schwerem Action-Tremor mit VIM-DBS zu überwinden, führen wir eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte und vergleichende Studie von VIM-DBS versus PSA-DBS bei Patienten mit behinderndem Action-Tremor durch. Wir werden eine quadripolare Elektrode (jeder Kontakt 1,5 mm, Abstand 0,5 mm) so implantieren, dass sie beide Ziele auf einer Seite abdeckt, einseitig oder beidseitig, je nach klinischer Indikation. Die Wirksamkeit der Stimulation jedes Ziels wird bei einzelnen Patienten und zwischen Patientengruppen in einem Cross-Over-Design in zwei aufeinanderfolgenden randomisierten 3-Monats-Perioden unter Verwendung validierter Tremor-Scores untersucht. Eine weitere kontinuierliche Stimulation des wirksamsten Ziels bei jedem Patienten wird nach weiteren 6 Monaten evaluiert. Dies wird unvoreingenommene Wirksamkeitsdaten über die beiden Ziele liefern, sowohl innerhalb jedes Patienten als auch zwischen Patientengruppen. Die Stimulationswirksamkeit wird auch in Bezug auf die genaue Ziellokalisierung bewertet, die durch die Zusammenführung eines postoperativen spiralförmigen CT-Scans (der die vier Elektrodenkontakte zeigt) mit einer präoperativen MRT, einschließlich Diffusions-Tensor-Bildgebung/Faserverfolgung, definiert wird. Solche hochauflösenden Korrelationsdaten wurden bisher weltweit nur bei wenigen Action-Tremor-Patienten veröffentlicht und werden wichtige neue Daten hinzufügen, um das THS-Targeting in der Zukunft zu unterstützen. Da wenig darüber bekannt ist, ob kognitive Funktionen durch die Krankheit oder die Behandlung verändert werden, werden wir vor und nach einer wirksamen DBS-Behandlung neuropsychologische Tests einbeziehen.

Methoden: i) Klinische Bewertung und Bewertung. Bevor die Patienten zur Teilnahme eingeladen werden, wurden sie gründlich auf eine korrekte Diagnose untersucht, einschließlich einer vollständigen klinisch-neurologischen Untersuchung, MRT des Kopfes/Gehirns (+/- Wirbelsäule/Rückenmark), Labortests usw. Die Einschlussprüfung stellt sicher, dass die Einschlusskriterien erfüllt und keines der Ausschlusskriterien erfüllt ist. Die Studienuntersuchungen umfassen eine klinische Untersuchung und eine Bewertung, die am Ende der Baseline von 1. Random.per./3 durchgeführt werden Mo. - Ende 2. Random.per./6 Mo.- 1 Jahr

Bei allen Studienbesuchen durchgeführt:

• Die Fahn-Tolosa-Marin-Tremorskala enthält 21 Items, die mit 0–4 bewertet werden, wobei 0 keinen Tremor/Behinderung und 4 schweren Tremor (konstante, hohe Amplitude)/Unfähigkeit, eine Aufgabe aufgrund von Tremor auszuführen, anzeigt. Item 1-9 bewertet Tremor für Gesicht, Zunge, Stimme, Kopf, Rumpf und die vier Extremitäten. Nur für das Gesicht wird der Ruhetremor bewertet, für Zungen-, Kopf- und Rumpfruhe- und Haltungstremor und für die Extremitäten wird auch der Aktions-/Intentionstremor bewertet. Items 10-13 testen Handschrift und spiralförmiges Zeichnen mit rechter und linker Hand und Linienzeichnen zwischen definierten Punkten. Item 14 testet das Gießen von Wasser von einem Plastikbecher in den anderen, und Item 15-21 beschreiben funktionelle Behinderungen beim Sprechen, Essen (nicht Flüssigkeiten), Zuführen von Flüssigkeiten zum Mund, Hygiene, Ankleiden, Schreiben, Arbeiten.
• Lebensqualität in der Essentiellen Tremor-Skala (QUEST). Ein 30-Punkte-Fragebogen, der speziell für Tremor-Patienten entwickelt wurde und die Lebensqualität sowie kognitive und emotionale Aspekte des Tremors bewertet.
• VAS der globalen Krankheitslast (Patient evaluiert). Visuell analoge kontinuierliche 0-10-Zentimeter-Skala, auf der der Patient bewertet, bei welchem ​​Schweregrad er die globale Tremor-Krankheitsbelastung einschätzt.
• Die Angst- und Depressionsskala des Krankenhauses. Ein etablierter und validierter Fragebogen zur Selbsteinschätzung, der 14 Elemente enthält, die Emotionen ausdrücken, abwechselnd 7 Angstgefühle und 7 Depressionsgefühle. Punktzahlen für jedes Element im Bereich von 0-3. Cut-Off-Summen-Scores existieren für klinisch signifikante Symptome von Angst bzw. Depression.

Darüber hinaus komplette neurologische Untersuchung. und neuropsychologische Tests werden zu Studienbeginn und nach 1 Jahr DBS durchgeführt.

ii) Betrieb. Präoperative axiale MRT-Sequenzen (T2-gewichtete Fast-Spin-Echo-, Diffusions-gewichtete Spin-Echo-Echo-Planar-Bildgebung und 3D-Inversions-präpariertes T1-gewichtetes Gradienten-Echo) werden am Vortag auf einem 3-Tesla-MRT-Scanner aufgenommen Betrieb. In örtlicher Betäubung wird ein stereotaktischer CRW™-Rahmen (Radionics, MA, USA) montiert und parallel zur AC-PC-Leitung platziert, bevor ein stereotaktischer 3D-CT-Scan durchgeführt wird. Die MRT- und CT-Scans werden mit dem computergestützten Neuronavigationssystem iPlan™ (Version 3.0 oder höher) (BrainLAB, München, Deutschland) zusammengeführt, das auch verwendet wird, um die Ziele basierend auf vordefinierten stereotaktischen Koordinaten für VIM und PSA zu planen und entsprechend zu verfeinern Beziehung zu den MRI-sichtbaren STN und RN. Der Trajektorienwinkel wird so gewählt, dass er VIM abdeckt und PSA etwas posterior und medial von STN auf Höhe des maximalen Durchmessers von RN eingibt. Um die Sicherheit zu gewährleisten, werden Trajektorien immer so geplant, dass Gefäße, Sulci und Ventrikel vermieden werden. Mikroelektroden-Ableitungen (MER) werden nicht durchgeführt.

Die klinische Teststimulation wird am wachen Patienten in vier 2-mm-Schritten von 8 mm über dem kaudalsten Ziel im PSA (kaudale Zona Incerta) unter Verwendung der permanenten quadripolaren Elektrode durchgeführt, und die Platzierung wird akzeptiert, wenn eine gute Tremorunterdrückung bestätigt wird und keine inakzeptablen Nebenwirkungen beobachtet. Die Elektrodenposition wird mittels perioperativer Röntgenaufnahmen überprüft und die Elektroden am Schädel befestigt. Nach Entfernung des stereotaktischen Rahmens werden die Elektroden mit einem in der subklavikulären oder abdominalen Region implantierten Impulsgenerator verbunden.

iii) Randomisierungsperioden/Stimulationsbehandlung. Die Hälfte der Patienten wird randomisiert, um 0-3 Monate nach der Operation eine VIM-Stimulation zu erhalten und dann für die nächsten 3 Monate auf eine PSA-Stimulation umgestellt, und die andere Hälfte erhält in den ersten drei Monaten eine PSA-Stimulation und in den nächsten drei Monaten eine VIM-Stimulation 3 Monate. Während dieser beiden Randomisierungsperioden wird die Impulsbreite konstant bei 60 Mikrosekunden und einer Frequenz von 130 Hz gehalten, monopolarer Modus (bipolarer Modus nur, wenn monopolar zu nicht tolerierbaren Nebenwirkungen führt). Der Strom sollte während der Randomisierungsperioden 3 mA nicht überschreiten. Nach Scoring am Ende der letzten 3-monatigen Randomisierungsperiode wird der Elektrodenkontakt zur weiteren Behandlung ausgewählt, der die beste Tremorreduktion ohne oder mit nur geringfügigen/möglichen Nebenwirkungen ergibt. Während der Nachsorge bis 1 Jahr nach der Operation können 2 zusätzliche Besuche zur optimalen Anpassung der Stimulationsparameter erfolgen. Die Randomisierung erfolgt über ein webbasiertes Programm, das von der medizinischen Fakultät, Abteilung für angewandte klinische Forschung an der norwegischen Universität für Wissenschaft und Technologie, Trondheim, bereitgestellt wird.

iv) Neuropsychologische Untersuchungen. Ein Standardsatz bekannter und validierter neuropsychologischer Tests wird vor der Operation und 1 Jahr nach der Operation durchgeführt.