Kontrolované srovnání dvou cílů DBS pro akční třes horních končetin (Tremorstim)

Třes je definován jako rytmické a oscilační mimovolní pohyby části těla. Akční třes nastává při aktivaci části těla a je klinicky nejčastěji pozorován u esenciálního (idiopatického) třesu (ET), s celkovou prevalencí 0,9 % a 4,6 % u lidí starších 65 let. Může však být také nejvíce invalidizujícím příznakem u mnoha dalších neurologických onemocnění, jako je dystonie, roztroušená skleróza (MS), pokročilá Parkinsonova choroba (PD) a některé spino-cerebelární ataxie/dědičné poruchy s dysfunkcí cerebelárních spojení. Na všech třesech se pravděpodobně podílí cerebello-thalamo-kortikální dráha. Přesné mechanismy, které narušují tyto dráhy a vyvolávají třes, však zůstávají do značné míry neznámé. Mozočkovo-talamický trakt pochází z cerebelárních jader (dentátních, emboliformních a kulovitých), stoupá a kříží se v pons a vstupuje do červeného jádra (RN) v mezencefalu. Většina vláken vyčnívá dále do ventrálního thalamu nuclei - oralis (VO) a intermedius (VIM). Zadní subtalamická oblast (PSA) je oblast nižší než VO a VIM, dorzální a zadní od subthalmického jádra (STN) a laterální od RN. Jeho hlavními složkami jsou jádro zvané Zona Incerta (ZI) a svazek vláken nazývaný prelemniskální záření (RaPrl). Zatímco STN a RN jsou viditelné na standardních T2-vážených MRI skenech, PSA je těmito okolními strukturami definováno pouze nepřímo. Klasifikace a diferenciální diagnostika poruch akčního tremoru může být obtížná, protože až na vzácné výjimky neexistují žádné potvrzující diagnostické testy nebo biomarkery pro primární formy třesu. Diferenciální diagnostika primárních forem třesu, jako je ET, dystonický třes (DT) a cerebelární třes (CbT), se proto opírá hlavně o klinické vyšetření a vyloučení základních onemocnění způsobujících třes se sekundárním účinkem (jako je PD a RS). Akční třes se dělí na posturální (při udržení polohy) nebo kinetický (při pohybu). Musí být posouzeny další neurologické nálezy (dystonie, cerebelární, pyramidální, parkinsonské, neuropatické příznaky) a systémové příznaky. Doplňkové diagnostické vyšetření zahrnuje MRI ve všech případech k zobrazení/vyloučení lézí způsobujících třes, jako jsou infarkty, RS plaky nebo jiná zánětlivá onemocnění, cerebelární atrofie nebo atrofie nebo patologické změny signálu podél cerebello-thalamo-kortikálních okruhů, včetně bazálních ganglií. DAT-scan (131I-FP-CIT SPECT) dopAminového transportéru (DAT) ukazuje sníženou vazbu ve striatu u PD a dalších degenerativních parkinsonských poruch, ale ne u ET, DT nebo CbT. Provádí se u všech pacientů, kteří mají klidový třes nebo jiné parkinsonské příznaky. Provádějí se také nezbytné laboratorní testy krve (+/- CSF a moč). Lékařská léčba, která je k dispozici pro primární (a většinu sekundárních) poruch třesu, je pouze symptomatická. Dvě nejčastěji používaná léčiva pro ET, neselektivní beta-blokátor propranolol a antikonvulzivní primidon, obdržely doporučení úrovně A účinnosti od Americké akademie neurologie v roce 2005. To bylo založeno na většinou malých a krátkodobých studiích (3-6 týdnů), které prokázaly průměrné snížení třesu asi o 50-60 % u asi 50 % pacientů. Nebyly provedeny žádné kontrolované dlouhodobé studie, ale otevřené studie naznačují rozvoj tolerance a snížený účinek u 10–15 %. Důkaz úrovně B o pravděpodobném účinku byl podán u dalších beta-blokátorů (atenolol, sotalol) a antiepileptik alprazolam, topiramát a gabapentin. Nebyly provedeny žádné systematické studie pro jiné třesy, jako je dystonický nebo mozečkový třes. Pro tyto pacienty tedy neexistují žádné léky s prokázanou účinností, kromě intramuskulárních injekcí botulotoxinu pro dystonický třes hlavy.

Hluboká mozková stimulace (DBS) Nucleus Ventralis Intermedius thalamu (VIM) je stále považována za cíl volby pro pacienty s inaktivujícím akčním třesem ve většině center. Otevřené, většinou krátkodobé studie VIM-DBS u ET uvádějí až 80–90% snížení akčního třesu, ale dlouhodobé klinické zkušenosti a studie ukazují, že k postupné ztrátě kontroly třesu během měsíců a let dochází u mnoha pacientů. Maskovaní hodnotitelé nebyli používáni, s výjimkou jedné studie. Problém zvaný „rozvoj tolerance“ ke stimulaci je zdůrazněn v nedávných přehledech a jasně omezuje funkční dlouhodobý přínos VIM-DBS. VIM-DBS má také tendenci být méně účinný na proximální třes, který je často nejzávažnějším příznakem. Protože VIM nelze jasně načrtnout na MRI nebo zmapovat pomocí mikroelektrodových záznamů, zaměřování využívá standardní stereotaxické souřadnice. Definice těchto souřadnic se mezi středy liší. Jsou definovány ve vztahu k interkomisurální linii (ICL). O konečném umístění elektrody se rozhodne po peroperačním klinickém testování účinku na třes a vedlejší účinky u bdělého pacienta. Bilaterální stimulace VIM je spojena s relativně vysokou mírou vedlejších účinků. V metaanalýze 430 pacientů mělo 19 % parestezie, 9 % dysartrii, 7 % bolesti hlavy a 6 % neklid nebo potíže s chůzí. Mnohá ​​centra proto většině pacientů nabízejí pouze jednostrannou stimulaci, i když mají oboustranný třes. Omezení VIM stimulace vedla k obnovenému zájmu o zkoumání PSA jako alternativy. Otevřené série případů z několika center naznačují lepší výsledky PSA-DBS než VIM-DBS, zejména ve snížení kinetického třesu, včetně třesu proximální paže a záměrného třesu. Cílová oblast v rámci PSA se mezi centry liší. Plaha et al uvedli výsledky zaslepeného 1letého sledování bilaterální stimulace kaudální ZI u 5 pacientů s PD třesem a 13 pacientů s akčním třesem z řady onemocnění (ET, MS, CbT, DT, Holmesův třes) . Průměrné zlepšení posturálního/akčního třesu bylo 88 % a klidového třesu 95 %. U pacientů s RS se zlepšil jak těžký třes proximální paže, ataxie trupu, tak těžký třes hlavy a krku. Během sériových kontrol nedošlo k žádnému významnému poklesu klinické účinnosti nebo k významné změně parametrů stimulace, ale u několika pacientů byly pozorovány některé vedlejší účinky způsobené nesprávně umístěnými elektrodami nebo edémem. Blomstedt et al popsali výsledky PSA-DBS u 21 pacientů s ET (nejvíce unilaterální), přičemž dosáhli v průměru 95% redukce třesu a 87% funkčního zlepšení v kontralaterálním rameni. Přechodná mírná expresivní dysfázie byla pozorována u osmi pacientů. Stručně řečeno, nejčastějšími vedlejšími účinky hlášenými v sériích PSA-DBS jsou parestézie, dysartrie, dysekvilibrium a rozmazané vidění, a tedy podobné těm, které byly pozorovány u VIM-DBS, ale jsou trvale uváděny jako mírné a přechodné téměř u všech pacientů. Dosud nebylo hlášeno žádné kontrolované srovnání účinnosti a bezpečnosti mezi stimulací dvou cílů. S ohledem na ICL byly cíle pro PSA použité ve výše uvedených studiích 10-14 mm laterálně, 6-7,5 mm posterior od středu ICL a 2-4 mm nižší. Jen málo autorů studovalo různé cíle u stejných pacientů. Herzog et al porovnávali stimulaci s horní elektrodou v kontaktu s úrovní thalamu a se spodními kontakty 1,5 mm pod ICL u 21 pacientů s ET nebo MS-třesem. Výsledky upřednostnily kontakty pod ICL.

Abychom překonali omezení dnešní standardní metody léčby těžkých akčních třesů pomocí VIM-DBS, provádíme dvojitě zaslepenou, randomizovanou, kontrolovanou a srovnávací studii VIM-DBS versus PSA-DBS u pacientů s invalidizujícím akčním třesem. Implantujeme jednu kvadripolární elektrodu (každý kontakt 1,5 mm, meziprostor 0,5 mm) tak, aby pokrývala oba terče na jedné straně, jednostranně nebo oboustranně, jak je klinicky indikováno. Účinnost stimulace každého cíle bude studována u jednotlivých pacientů a mezi skupinami pacientů ve zkříženém designu, ve dvou po sobě jdoucích randomizovaných 3měsíčních obdobích, pomocí ověřených skóre třesu. Další kontinuální stimulace nejúčinnějšího cíle u každého pacienta bude vyhodnocena po dalších 6 měsících. To poskytne nezkreslené údaje o účinnosti o dvou cílech, a to jak v rámci každého pacienta, tak mezi skupinami pacientů. Účinnost stimulace bude také hodnocena ve vztahu k přesné cílové lokalizaci, definované sloučením pooperačního helikálního CT skenu (který ukazuje čtyři elektrodové kontakty) s předoperačním MRI, včetně zobrazení difúzního tenzoru/sledování vláken. Taková korelační data s vysokým rozlišením byla dosud publikována pouze u několika pacientů s akčním třesem po celém světě a přidají důležitá nová data, která v budoucnu pomohou cílení DBS. Protože je málo známo o tom, zda jsou kognitivní funkce změněny onemocněním nebo léčbou, zařadíme neuropsychologické testování před a po účinné léčbě DBS.

Metody: i) Klinické hodnocení a skórování. Než jsou pacienti pozváni k účasti, byli důkladně vyšetřeni z hlediska správné diagnózy, včetně kompletního klinického neurologického vyšetření, MRI hlavy/mozku (+/- páteř/mícha), laboratorních testů atd. Vyšetření pro zařazení zajišťuje, že jsou splněna kritéria pro zařazení a že není splněno žádné z kritérií pro vyloučení. Vyšetření studie zahrnuje klinické vyšetření a bodování provedené na základní linii – na konci 1. Random.per./3 mo. - konec 2. Náhodné.per./6 po - 1 rok

Provedeno na všech studijních pobytech:

• Stupnice třesu Fahn-Tolosa-Marin obsahuje 21 položek s hodnocením 0-4, přičemž 0 znamená žádný třes/neschopnost a 4 závažný třes (konstantní, vysoká amplituda)/neschopnost provést úkol kvůli třesu. Položka 1-9 hodnotí třes obličeje, jazyka, hlasu, hlavy, trupu a čtyř krajních poloh. Pro klidový třes obličeje se hodnotí pouze klidový třes, pro klidový třes jazyka, hlavy a trupu a posturální třes a pro končetiny se rovněž hodnotí akční/záměrný třes. Položky 10-13 testují rukopis, spirálovou kresbu pravou a levou rukou a kresbu čar mezi definovanými body. Bod 14 testuje přelévání vody z jednoho plastového kelímku do druhého a bod 15-21 popisuje funkční poruchu mluvení, krmení (ne tekutin), podávání tekutin do úst, hygienu, oblékání, psaní, práci.
• Kvalita života v Essential Tremorscale (QUEST). Dotazník o 30 položkách vyvinutý speciálně pro pacienty s třesem, hodnotící kvalitu života, kognitivní a emocionální aspekty třesu.
• VAS of Global Disease Burden (vyhodnoceno pacientem). Vizuální analogová spojitá škála 0-10 centimetrů, na které pacient skóruje, při jaké závažnosti hodnotí celkovou zátěž onemocněním třesem.
• Nemocniční škála úzkosti a deprese. Dobře zavedený a ověřený dotazník, který obsahuje 14 položek vyjadřujících emoce, střídavě 7 emocí úzkosti a 7 emocí deprese. Skóre pro každou položku v rozmezí 0-3. Pro klinicky významné symptomy úzkosti a deprese existují hraniční součtové skóre.

Kromě toho kompletní neurologické vyšetření. a neuropsychologické testování se provádí na začátku a po 1 roce DBS.

ii) Provoz. Předoperační axiální MRI sekvence (T2-vážené rychlé spinové echo, difúzně vážené spin-echo echo-planární zobrazení a 3D inverzně připravené T1-vážené gradientní echo) budou získány na 3 Tesla MRI skeneru den před úkon. V lokální anestezii je namontován stereotaktický rám CRW™ (Radionics, MA, USA), umístěný paralelně k AC-PC lince, před provedením stereotaktického 3D CT skenu. Snímky MRI a CT jsou sloučeny pomocí počítačově podporovaného neuronavigačního systému iPlan™ (verze 3.0 nebo novější) (BrainLAB, München, Německo), který se také používá k plánování cílů na základě předem definovaných stereotaktických souřadnic pro VIM a PSA, upřesněných podle ke vztahu k MRI-viditelným STN a RN. Úhel trajektorie bude zvolen pro pokrytí VIM a pro vstup PSA mírně posteriorně a mediálně k STN, na úrovni maximálního průměru RN. Pro zajištění bezpečnosti jsou trajektorie vždy plánovány tak, aby se zabránilo cévám, sulci a komorám. Mikroelektrodové záznamy (MER) nebudou prováděny.

Klinická testovací stimulace bude provedena u bdělého pacienta ve čtyřech krocích po 2 mm, od 8 mm nad nejocasnějším cílem v PSA (Caudal Zona Incerta) pomocí permanentní kvadripolární elektrody a umístění bude přijato, pokud bude potvrzeno dobré potlačení třesu a nebyly pozorovány žádné nepřijatelné vedlejší účinky. Poloha elektrody se kontroluje pomocí peroperační radiografie a elektrody se fixují na lebce. Po odstranění stereotaktického rámu jsou elektrody připojeny k pulznímu generátoru implantovanému do subklavikulární nebo břišní oblasti.

iii) Randomizační období/stimulační léčba. Polovina pacientů je randomizována ke stimulaci VIM od 0 do 3 měsíců po operaci a poté převedena na stimulaci PSA na další 3 měsíce a druhá polovina k léčbě PSA stimulací první tři měsíce a stimulaci VIM další tři měsíce. 3 měsíce. Během těchto dvou period randomizace bude šířka pulzu udržována konstantní na 60 mikrosekundách a frekvenci 130 Hz, monopolární režim (bipolární režim pouze v případě, že monopolární vede k nepřípustným vedlejším účinkům). Proud by během období randomizace neměl překročit 3 mA. Po skórování na konci posledního 3měsíčního období randomizace se pro další léčbu zvolí kontakt elektrody poskytující nejlepší redukci třesu s žádnými nebo pouze s malými/možnými vedlejšími účinky. Během sledování do 1 roku po operaci mohou být provedeny 2 další návštěvy pro optimální úpravu parametrů stimulace. Randomizace se provádí prostřednictvím webového programu poskytovaného Lékařskou fakultou, jednotkou pro aplikovaný klinický výzkum na Norské univerzitě vědy a technologie v Trondheimu.

iv) Neuropsychologická vyšetření. Před operací a 1 rok po operaci bude provedena standardní sada dobře známých a ověřených neuropsychologických testů.