Kontrolowane porównanie dwóch celów DBS dla drżenia czynnościowego kończyn górnych (Tremorstim)

Drżenie definiuje się jako rytmiczne i oscylacyjne mimowolne ruchy części ciała. Drżenie czynnościowe występuje, gdy część ciała jest aktywowana, i klinicznie najczęściej występuje w drżeniu samoistnym (ET), z ogólną częstością występowania wynoszącą 0,9% i 4,6% u osób w wieku powyżej 65 lat. Ale może być również najbardziej upośledzającym objawem w wielu innych chorobach neurologicznych, takich jak dystonia, stwardnienie rozsiane (MS), zaawansowana choroba Parkinsona (PD) i niektóre ataksje rdzeniowo-móżdżkowe/zaburzenia dziedziczne z dysfunkcją połączeń móżdżkowych. Szlak móżdżkowo-wzgórzowo-korowy jest prawdopodobnie zaangażowany we wszystkie drżenia. Dokładne mechanizmy, które zakłócają te szlaki i powodują drżenie, pozostają jednak w dużej mierze nieznane. Droga móżdżkowo-wzgórzowa wywodzi się z jąder móżdżku (zębate, zatorowe i kuliste), wznosi się i krzyżuje w moście i wchodzi do jądra czerwonego (RN) w śródmózgowiu. Większość włókien wystaje dalej do jąder wzgórza brzusznego - jamy ustnej (VO) i pośredniej (VIM). Tylny obszar podwzgórza (PSA) to region dolny od VO i VIM, grzbietowy i tylny od jądra podwzgórza (STN) oraz boczny od RN. Jego głównymi składnikami są jądro zwane Zona Incerta (ZI) oraz wiązka włókien zwana promieniowaniem prelemniskalowym (RaPrl). Podczas gdy STN i RN są widoczne na standardowych skanach MRI ważonych T2, PSA jest tylko pośrednio definiowane przez te otaczające struktury. Klasyfikacja i diagnostyka różnicowa zaburzeń drżenia czynnościowego może być trudna, ponieważ z nielicznymi wyjątkami nie ma potwierdzających testów diagnostycznych ani biomarkerów dla pierwotnych postaci drżenia. Diagnostyka różnicowa pierwotnych postaci drżenia czynnościowego, takich jak drżenie samoistne, drżenie dystoniczne (DT) i drżenie móżdżkowe (CbT), opiera się zatem głównie na badaniu klinicznym i wykluczeniu chorób podstawowych powodujących drżenie wtórne (takich jak chP i stwardnienie rozsiane). Drżenie akcji dzieli się na posturalne (gdy pozycja jest utrzymana) lub kinetyczne (kiedy wykonywany jest ruch). Należy ocenić inne objawy neurologiczne (dystonia, objawy móżdżkowe, piramidowe, parkinsonowskie, neuropatyczne) oraz objawy ogólnoustrojowe. Uzupełniająca diagnostyka obejmuje MRI we wszystkich przypadkach, aby pokazać/wykluczyć zmiany powodujące drżenie, takie jak zawały, blaszki stwardnienia rozsianego lub inne choroby zapalne, atrofia lub atrofia móżdżku lub patologiczne zmiany sygnału wzdłuż obwodów móżdżkowo-wzgórzowo-korowych, w tym zwojów podstawy. Skan DAT (131I-FP-CIT SPECT) transportera DopAmine (DAT) wykazuje zmniejszone wiązanie w prążkowiu w PD i innych zwyrodnieniowych chorobach Parkinsona, ale nie w ET, DT lub CbT. Wykonuje się go u wszystkich pacjentów z drżeniem spoczynkowym lub innymi objawami parkinsonizmu. Wykonuje się również niezbędne badania laboratoryjne krwi (+/- płyn mózgowo-rdzeniowy i mocz). Leczenie dostępne dla pierwotnych (i większości wtórnych) zaburzeń drżenia czynnościowego jest jedynie objawowe. Dwa najczęściej stosowane leki na drżenie samoistne, nieselektywny beta-bloker propranolol i przeciwdrgawkowy prymidon, otrzymały rekomendację skuteczności A od Amerykańskiej Akademii Neurologii w 2005 roku. Opierało się to głównie na małych i krótkoterminowych badaniach (3-6 tygodni), wykazujących średnie zmniejszenie drżenia o około 50-60% u około 50% pacjentów. Nie przeprowadzono kontrolowanych długoterminowych badań, ale badania otwarte wskazują na rozwój tolerancji i zmniejszenie efektu u 10-15%. Dowody poziomu B na prawdopodobne działanie zostały podane dla innych beta-adrenolityków (atenolol, sotalol) oraz leków przeciwpadaczkowych alprazolam, topiramat i gabapentyna. Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących innych drżeń, takich jak drżenie dystoniczne lub drżenie móżdżkowe. Dlatego dla tych pacjentów nie istnieją żadne leki o ustalonej skuteczności, z wyjątkiem domięśniowych wstrzyknięć toksyny botulinowej na dystoniczne drżenie głowy.

Głęboka stymulacja mózgu (DBS) Nucleus Ventralis Intermedius wzgórza (VIM) jest nadal uważana za cel z wyboru dla pacjentów z drżeniem czynnościowym powodującym niesprawność w większości ośrodków. Otwarte, przeważnie krótkoterminowe badania VIM-DBS w drżenia samoistnego wykazały zmniejszenie drżenia czynnościowego nawet o 80-90%, ale długoterminowe doświadczenie kliniczne i badania pokazują, że u wielu pacjentów stopniowa utrata kontroli nad drżeniem na przestrzeni miesięcy i lat pacjenci. Zamaskowani oceniający nie byli wykorzystywani, z wyjątkiem jednego badania. Problem określany jako „rozwój tolerancji” na stymulację jest podkreślany w ostatnich przeglądach i wyraźnie ogranicza funkcjonalną długoterminową korzyść z VIM-DBS. VIM-DBS jest również mniej skuteczny w przypadku drżenia proksymalnego, które jest często najpoważniejszym objawem. Ponieważ VIM nie można wyraźnie zarysować na MRI ani zmapować za pomocą zapisów z mikroelektrod, celowanie w niego wymaga użycia standardowych współrzędnych stereotaktycznych. Ich definicja różni się w zależności od ośrodka. Są one definiowane w odniesieniu do linii międzykomisyjnej (MLK). Ostateczne umiejscowienie elektrody jest ustalane po przeprowadzeniu okołooperacyjnych badań klinicznych wpływu na drżenie i działania niepożądane u przytomnego pacjenta. Obustronna stymulacja VIM wiąże się ze stosunkowo wysokim odsetkiem działań niepożądanych. W metaanalizie 430 pacjentów 19% miało parestezje, 9% dyzartrię, 7% ból głowy i 6% niestabilność lub trudności w chodzie. Dlatego wiele ośrodków oferuje większości pacjentów tylko jednostronną stymulację, nawet jeśli mają obustronne drżenie. Ograniczenia stymulacji VIM doprowadziły do ​​ponownego zainteresowania badaniem PSA jako alternatywy. Otwarte serie przypadków z kilku ośrodków wskazują na lepsze wyniki PSA-DBS niż VIM-DBS, szczególnie w zmniejszaniu drżenia kinetycznego, w tym drżenia proksymalnego ramienia i drżenia zamiarowego. Docelowy obszar PSA różni się w zależności od ośrodka. Plaha i wsp. przedstawili wyniki ślepej rocznej obserwacji obustronnej stymulacji ogonowego ZI u 5 pacjentów z drżeniem PD i 13 pacjentów z drżeniem czynnościowym z różnych chorób (ET, MS, CbT, DT, drżenie Holmesa) . Średnia poprawa drżenia posturalnego/ruchowego wyniosła 88%, a drżenia spoczynkowego 95%. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym poprawiło się zarówno silne drżenie proksymalnego ramienia, ataksja tułowia, jak i ciężkie drżenie głowy i szyi. Nie zaobserwowano istotnego spadku skuteczności klinicznej ani istotnej zmiany parametrów stymulacji podczas kolejnych wizyt kontrolnych, ale u kilku pacjentów zaobserwowano pewne działania niepożądane z powodu źle umieszczonych elektrod lub obrzęku. Blomstedt i wsp. opisali wyniki PSA-DBS u 21 pacjentów z ET (najczęściej jednostronnym), uzyskując średnio 95% redukcję drżenia i 87% poprawę czynnościową w przeciwnej ręce. U ośmiu pacjentów zaobserwowano przejściową, łagodną ekspresyjną dysfazję. Podsumowując, najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w seriach PSA-DBS są parestezje, dyzartria, zaburzenia równowagi i niewyraźne widzenie, a zatem podobne do obserwowanych w przypadku VIM-DBS, ale konsekwentnie zgłaszane jako łagodne i przemijające u prawie wszystkich pacjentów. Jak dotąd nie zgłoszono żadnego kontrolowanego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stymulacji dwóch celów. W odniesieniu do ICL, cele PSA stosowane w powyższych badaniach znajdowały się 10-14 mm z boku i 6-7,5 mm z tyłu od punktu środkowego MLK i 2-4 mm niżej. Niewielu autorów badało różne cele u tych samych pacjentów. Herzog i wsp. porównali stymulację elektrodą górną na poziomie wzgórza i elektrodą dolną 1,5 mm poniżej ICL u 21 pacjentów z drżeniem samoistnym lub stwardnieniem rozsianym. Wyniki faworyzowały kontakty poniżej MLK.

Aby przezwyciężyć ograniczenia dzisiejszej standardowej metody leczenia ciężkich drżeń czynnościowych za pomocą VIM-DBS, przeprowadzamy podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane i porównawcze badanie VIM-DBS w porównaniu z PSA-DBS u pacjentów z drżeniem czynnościowym powodującym niesprawność. Wszczepimy jedną czterobiegunową elektrodę (każdy kontakt 1,5 mm, odstęp 0,5 mm) tak, aby obejmowała obie tarcze z jednej strony, jednostronnie lub obustronnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Skuteczność stymulacji każdego celu będzie badana u poszczególnych pacjentów i pomiędzy grupami pacjentów w schemacie krzyżowym, w dwóch kolejnych randomizowanych 3-miesięcznych okresach, przy użyciu zwalidowanych wyników drżenia. Dalsza ciągła stymulacja najskuteczniejszego celu u każdego pacjenta zostanie oceniona po kolejnych 6 miesiącach. Zapewni to obiektywne dane dotyczące skuteczności w odniesieniu do dwóch celów, zarówno u każdego pacjenta, jak i pomiędzy grupami pacjentów. Skuteczność stymulacji zostanie również oceniona w odniesieniu do dokładnej lokalizacji docelowej, określonej przez połączenie pooperacyjnego spiralnego tomografii komputerowej (która pokazuje cztery styki elektrod) z przedoperacyjnym rezonansem magnetycznym, w tym obrazowaniem tensora dyfuzji/śledzeniem włókien. Takie dane korelacyjne o wysokiej rozdzielczości zostały dotychczas opublikowane tylko u kilku pacjentów z drżeniem czynnościowym na całym świecie i dodadzą ważne nowe dane, aby wspomóc celowanie w DBS w przyszłości. Ponieważ niewiele wiadomo na temat tego, czy choroba lub leczenie wpływają na funkcje poznawcze, uwzględnimy testy neuropsychologiczne przed i po skutecznym leczeniu DBS.

Metody: i) Ocena kliniczna i punktacja. Zanim pacjenci zostaną zaproszeni do udziału, zostaną dokładnie przebadani pod kątem prawidłowej diagnozy, w tym pełne kliniczne badanie neurologiczne, MRI głowy/mózgu (+/- kręgosłup/rdzeń kręgowy), badania laboratoryjne itp. Badanie włączenia gwarantuje, że kryteria włączenia są spełnione, a żadne z kryteriów wyłączenia nie jest spełnione. Badania w ramach badania obejmują badanie kliniczne i punktację przeprowadzaną na początku badania - koniec 1. Random.per./3 mo. - koniec 2. Losowo.per./6 mies.- 1 rok

Wykonywane podczas wszystkich wizyt studyjnych:

• Skala drżenia Fahna-Tolosy-Marina zawiera 21 pozycji z punktacją 0-4, gdzie 0 oznacza brak drżenia/niesprawność, a 4 silne drżenie (stała, wysoka amplituda)/niezdolność do wykonania zadania z powodu drżenia. Pozycja 1-9 ocenia drżenie twarzy, języka, głosu, głowy, tułowia i czterech skrajności. W przypadku drżenia spoczynkowego ocenia się tylko twarz, w spoczynku języka, głowy i tułowia oraz drżenia posturalnego, aw kończynach ocenia się również drżenie związane z czynnością/zamiarem. Zadania 10-13 sprawdzają pismo odręczne i rysowanie spiralne prawą i lewą ręką oraz rysowanie linii między określonymi punktami. Pozycja 14 dotyczy przelewania wody z jednego plastikowego kubka do drugiego, a pozycja 15-21 opisuje niepełnosprawność czynnościową mówienia, karmienia (nie przyjmowania płynów), przyjmowania płynów do ust, higieny, ubierania się, pisania, pracy.
• Jakość życia w skali drżenia samoistnego (QUEST). Kwestionariusz składający się z 30 pozycji opracowany specjalnie dla pacjentów z drżeniem, oceniający jakość życia, poznawcze i emocjonalne aspekty drżenia.
• VAS globalnego obciążenia chorobami (ocenione przez pacjenta). Wizualna analogowa ciągła skala 0-10 centymetrów, na której pacjent ocenia stopień nasilenia, w jakim ocenia globalne obciążenie drżeniem.
• Szpitalna Skala Lęku i Depresji. Dobrze ugruntowany i zwalidowany kwestionariusz samoopisowy, który zawiera 14 pozycji wyrażających emocje, naprzemiennie 7 emocji lęku i 7 emocji depresji. Punktacja dla każdego elementu w zakresie od 0-3. Punkty odcięcia sumarycznego istnieją odpowiednio dla klinicznie istotnych objawów lęku i depresji.

Ponadto pełne badanie neurologiczne. a testy neuropsychologiczne przeprowadza się na początku badania i po 1 roku od DBS.

ii) Działanie. Przedoperacyjne sekwencje osiowego rezonansu magnetycznego (t2-zależne szybkie echo spinowe, dyfuzyjne obrazowanie echa spinowego echa płaskiego oraz przygotowane do inwersji 3D echo gradientowe T1-zależne) zostaną uzyskane na skanerze MRI o mocy 3 tesli na dzień przed zabiegiem. operacja. W znieczuleniu miejscowym rama stereotaktyczna CRW™ (Radionics, MA, USA) jest montowana równolegle do linii AC-PC przed wykonaniem stereotaktycznego skanu 3D CT. Skany MRI i CT są łączone za pomocą wspomaganego komputerowo systemu neuronawigacji iPlan™ (wersja 3.0 lub nowsza) (BrainLAB, Monachium, Niemcy), który jest również używany do planowania celów w oparciu o predefiniowane współrzędne stereotaktyczne dla OIR i PSA, udoskonalone zgodnie z do związku z widocznymi w MRI STN i RN. Kąt trajektorii zostanie dobrany tak, aby pokryć OIR i wprowadzić PSA nieco z tyłu i przyśrodkowo od STN, na poziomie maksymalnej średnicy RN. Aby zapewnić bezpieczeństwo, trajektorie są zawsze planowane tak, aby omijać naczynia, bruzdy i komory. Rejestracje mikroelektrodowe (MER) nie będą wykonywane.

Stymulacja testu klinicznego zostanie przeprowadzona u przytomnego pacjenta w czterech krokach co 2 mm, od 8 mm powyżej najbardziej doogonowego celu w PSA (Caudal Zona Incerta) przy użyciu stałej elektrody czterobiegunowej, a umieszczenie zostanie zaakceptowane, jeśli zostanie potwierdzone dobre tłumienie drżenia i nie zaobserwowano żadnych niedopuszczalnych skutków ubocznych. Położenie elektrod sprawdza się za pomocą radiografii okołooperacyjnej, a elektrody mocuje się do czaszki. Po zdjęciu ramy stereotaktycznej elektrody podłącza się do generatora impulsów wszczepianego w okolicę podobojczykową lub brzuszną.

iii) Okresy randomizacji/leczenie stymulacyjne. Połowa pacjentów jest losowo przydzielana do grupy otrzymującej stymulację VIM w okresie od 0 do 3 miesięcy po operacji, a następnie przechodzi na stymulację PSA przez następne 3 miesiące, a druga połowa otrzymuje stymulację PSA przez pierwsze trzy miesiące i stymulację VIM w następnym 3 miesiące. Podczas tych dwóch okresów randomizacji szerokość impulsu będzie utrzymywana na stałym poziomie 60 mikrosekund i częstotliwości 130 Hz, w trybie monopolarnym (tryb bipolarny tylko wtedy, gdy monopolarny prowadzi do niedopuszczalnych skutków ubocznych). Prąd nie powinien przekraczać 3 mA w okresach randomizacji. Po ocenie punktowej na koniec ostatniego 3-miesięcznego okresu randomizacji, do dalszego leczenia wybiera się elektrodę kontaktową dającą najlepszą redukcję drżenia bez lub z niewielkimi/możliwymi skutkami ubocznymi. W okresie obserwacji do 1 roku po operacji możliwe są 2 dodatkowe wizyty w celu optymalnego dostosowania parametrów stymulacji. Randomizację przeprowadza się za pomocą programu internetowego zapewnianego przez Wydział Lekarski, jednostkę Stosowanych Badań Klinicznych na Norweskim Uniwersytecie Nauki i Technologii w Trondheim.

iv) Badania neuropsychologiczne. Standardowy zestaw dobrze znanych i zwalidowanych testów neuropsychologicznych zostanie przeprowadzony przed operacją i rok po niej.