Két DBS-célpont ellenőrzött összehasonlítása a felső végtagok akciós tremorjához (Tremorstim)

A remegés egy testrész ritmikus és oszcilláló akaratlan mozgása. Az akciós tremor akkor lép fel, amikor egy testrész aktiválódik, és klinikailag leggyakrabban esszenciális (idiopátiás) tremorban (ET) észlelhető, általános prevalenciája 0,9%, 65 év felettieknél pedig 4,6%. De számos más neurológiai betegségben is lehet a leginkább fogyatékos tünet, mint például a dystonia, a sclerosis multiplex (MS), az előrehaladott Parkinson-kór (PD) és egyes spino-cerebelláris ataxiák/örökletes rendellenességek a cerebelláris kapcsolatok diszfunkciójával. A cerebello-thalamo-corticalis útvonal valószínűleg minden remegésben részt vesz. A pontos mechanizmusok, amelyek megzavarják ezeket az útvonalakat és remegést okoznak, nagyrészt ismeretlenek. A cerebello-thalamicus traktus a cerebelláris magokból (fogazott, emboliform és gömb alakú) származik, felemelkedik és keresztezi a hídon, és belép a vörös magba (RN) a mesencephalonban. A legtöbb rost továbbnyúlik a ventrális thalamus magokhoz - oralis (VO) és intermedius (VIM). A hátsó subthalamicus terület (PSA) a VO-nál és a VIM-nél alacsonyabb, a nucleus subthalmicus dorsalis és posterior (STN) és az RN-nél laterális régió. Fő alkotóelemei a Zona Incerta (ZI) nevű mag és a prelemniscalis sugárzásnak (RaPrl) nevezett rostköteg. Míg az STN és az RN látható a standard T2-súlyozott MRI-vizsgálatokon, a PSA-t csak közvetetten határozzák meg ezek a környező struktúrák. Az akciós tremor rendellenességek osztályozása és differenciáldiagnózisa nehéz lehet, mivel ritka kivételektől eltekintve nincs megerősítő diagnosztikai teszt vagy biomarker az elsődleges tremor formákra. Az elsődleges hatású tremor formák, mint például az ET, a Dystonic tremor (DT) és a Cerebelláris tremor (CbT) differenciáldiagnózisa ezért elsősorban a klinikai vizsgálaton és a másodlagos hatású tremort okozó alapbetegségek (például PD és MS) kizárásán alapul. Az akciós tremor testtartásra (amikor egy pozíciót tart) vagy kinetikusra (amikor mozgás történik) oszlik. Fel kell mérni az egyéb neurológiai leleteket (dystonia, cerebelláris, piramis, parkinson, neuropátiás tünetek) és szisztémás tüneteket. A kiegészítő diagnosztikai munka minden esetben magába foglalja az MRI-t a remegést okozó elváltozások, például infarktusok, SM plakkok vagy egyéb gyulladásos betegségek, kisagyi atrófia, sorvadás vagy kóros jelváltozások kimutatására/kizárására a cerebello-thalamo-corticalis körök mentén, beleértve a bazális ganglionokat is. A DopAmine Transporter (DAT) DAT-vizsgálata (131I-FP-CIT SPECT) csökkent kötődést mutat a striatumban PD és más degeneratív Parkinson-kór esetén, de ET, DT vagy CbT esetén nem. Minden olyan betegnél elvégzik, akinek nyugalmi remegése vagy egyéb parkinson-kóros tünete van. A szükséges laboratóriumi vérvizsgálatokat (+/- CSF és vizelet) is elvégzik. Az elsődleges (és a legtöbb másodlagos) hatású tremor rendellenességek orvosi kezelése csak tüneti jellegű. Az ET kezelésére leggyakrabban használt két gyógyszer, a nem szelektív béta-blokkoló propranolol és a görcsoldó primidon egyaránt megkapta az Amerikai Neurológiai Akadémia A hatékonysági ajánlását 2005-ben. Ez többnyire kis és rövid távú (3-6 hét) vizsgálatokon alapult, amelyek átlagosan 50-60%-os tremorcsökkenést mutattak a betegek körülbelül 50%-ánál. Nem végeztek kontrollált hosszú távú vizsgálatokat, de nyílt elrendezésű vizsgálatok 10-15%-ban jelezték a tolerancia kialakulását és a hatás csökkenését. Más béta-blokkolók (atenolol, szotalol) és az antiepileptikumok, az alprazolam, a topiramát és a gabapentin B-szintű bizonyítékot adtak a valószínű hatásra. Nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat más remegésekkel kapcsolatban, mint például a dystoniás vagy kisagyi remegés. Így ezeknél a betegeknél nem léteznek bizonyított hatású gyógyszerek, kivéve az intramuszkuláris botulinum toxin injekciókat a dystoniás fejremegés kezelésére.

A Nucleus Ventralis Intermedius of the thalamus (VIM) mély agyi stimulációja (DBS) továbbra is a választott célpont a legtöbb centrumban mozgáskorlátozó tremorban szenvedő betegek számára. A VIM-DBS nyílt elrendezésű, többnyire rövid távú vizsgálatai ET-ben az akciós tremor akár 80-90%-os csökkenését is kimutatták, de a hosszú távú klinikai tapasztalatok és vizsgálatok azt mutatják, hogy a tremor kontroll hónapokon és éveken keresztül történő fokozatos elvesztése sok esetben előfordul. betegek. Egy vizsgálat kivételével nem használtak maszkos értékelőket. A stimulációval szembeni "tolerancia fejlesztésének" nevezett problémát a legutóbbi áttekintések hangsúlyozzák, és egyértelműen korlátozza a VIM-DBS funkcionális hosszú távú előnyeit. A VIM-DBS általában kevésbé hatékony a proximális tremorban, amely gyakran a legsúlyosabb tünet. Mivel a VIM nem körvonalazható egyértelműen MRI-n vagy nem térképezhető fel mikroelektródos felvételekkel, a célzás szabványos sztereotaxikus koordinátákat alkalmaz. Ezek meghatározása központonként eltérő. Meghatározásuk az inter-commissural line (ICL) viszonylatában történik. Az elektróda végső elhelyezése az ébren lévő páciens tremorra és mellékhatásokra gyakorolt ​​hatásának peroperatív klinikai vizsgálata után dönt. A kétoldalú VIM-stimuláció viszonylag magas mellékhatásokkal jár. Egy 430 beteg metaanalízise során 19%-uknál paresztéziák, 9%-nál dysarthria, 7%-nál fejfájás és 6%-nál bizonytalanság vagy járási nehézségek mutatkoztak. Ezért sok központ csak egyoldalú stimulációt kínál a legtöbb betegnek, még akkor is, ha kétoldali tremorja van. A VIM-stimuláció korlátai új érdeklődést váltottak ki a PSA mint alternatíva feltárása iránt. A több központból származó nyitott címkés esetsorozatok jobb eredményeket mutatnak a PSA-DBS-ből, mint a VIM-DBS-ből, különösen a kinetikus tremor csökkentésében, beleértve a proximális karremegést és a szándékos tremort. A PSA-n belüli célterület központonként eltérő. Plaha és munkatársai a caudalis ZI kétoldali stimulációjának 1 éves vak követéséből számoltak be 5 PD tremorban szenvedő betegnél és 13 olyan betegnél, akiknél számos betegség (ET, MS, CbT, DT, Holmes tremor) miatti remegést szenvedett. . A testtartási/akciós tremor átlagos javulása 88%, a nyugalmi tremor 95%-os volt. Az SM-betegeknél mind a súlyos proximális karremegés, mind a truncalis ataxia, mind a súlyos fej-nyaki tremor javult. A sorozatos utánkövetések során nem volt jelentős a klinikai hatékonyság csökkenése vagy a stimulációs paraméterek szignifikáns változása, de néhány betegnél mellékhatásokat észleltek az elhelyezett elektródák vagy az ödéma miatt. Blomstedt és munkatársai 21 ET-ben (leginkább egyoldali) szenvedő betegnél számoltak be PSA-DBS-ről, átlagosan 95%-os tremorcsökkenést és 87%-os funkcionális javulást értek el az ellenoldali karban. Nyolc betegnél átmeneti, enyhe expresszív diszfáziát figyeltek meg. Összefoglalva, a PSA-DBS sorozatban jelentett leggyakoribb mellékhatások a paresztézia, dysarthria, egyensúlyzavar és homályos látás, és így hasonlóak a VIM-DBS esetében megfigyeltekhez, de következetesen enyhéknek és átmenetinek bizonyultak szinte minden betegnél. Eddig nem számoltak be a két célpont stimulálásának hatékonyságának és biztonságosságának ellenőrzött összehasonlításáról. Ami az ICL-t illeti, a fenti vizsgálatokban a PSA-célpontok 10-14 mm-rel laterálisan, 6-7,5 mm-rel hátul voltak a középponttól. az ICL, és 2-4 mm-rel alacsonyabb. Kevés szerző tanulmányozta a különböző célpontokat ugyanazon a betegeken. Herzog és munkatársai 21 ET-ben vagy MS-tremorban szenvedő betegnél hasonlították össze a stimulációt a felső elektróda érintkezésével a talamuszszinttel, és az alsó érintkezőkkel 1,5 mm-rel az ICL alatt. Az eredmények az ICL alatti kapcsolatoknak kedveztek.

A súlyos akciós tremorok VIM-DBS-sel történő kezelésének mai standard módszerének korlátainak leküzdése érdekében kettős-vak, randomizált, kontrollált és összehasonlító vizsgálatot végzünk a VIM-DBS és a PSA-DBS összehasonlításában rokkant akciós tremorban szenvedő betegeken. Egy négypólusú elektródát fogunk beültetni (mindegyik érintkező 1,5 mm, a térköz 0,5 mm) úgy, hogy az egyik oldalon mindkét célpontot lefedje, egy- vagy kétoldalúan, a klinikai indikációk szerint. Az egyes célpontok stimulálásának hatékonyságát az egyes betegeken és a betegcsoportok között keresztezett elrendezésben, két egymást követő, randomizált 3 hónapos periódusban, validált tremor pontszámok alkalmazásával vizsgálják. Az egyes betegek leghatékonyabb célpontjának további folyamatos stimulálása további 6 hónap elteltével kerül értékelésre. Ez elfogulatlan hatékonysági adatokat biztosít a két célpontról, mind az egyes betegeken belül, mind a betegcsoportok között. A stimuláció hatékonyságát a célpont pontos lokalizációjához viszonyítva is értékeljük, amelyet a műtét utáni helikális CT-vizsgálat (amely a négy elektródkontaktust mutatja) egybeolvasztásával a műtét előtti MRI-vel, beleértve a diffúziós tenzoros képalkotást/szálkövetést. Ilyen nagy felbontású korrelációs adatokat eddig csak néhány akciós tremoros betegnél tettek közzé világszerte, és a jövőben fontos új adatokkal szolgálnak majd a DBS célzásában. Mivel keveset tudunk arról, hogy a kognitív funkciókat megváltoztatja-e a betegség vagy a kezelés, ezért a hatékony DBS-kezelés előtt és után neuropszichológiai vizsgálatokat fogunk végezni.

Módszerek: i) Klinikai értékelés és pontozás. Mielőtt a betegeket meghívnák a részvételre, alaposan kiértékelték őket a helyes diagnózis érdekében, beleértve a teljes klinikai neurológiai vizsgálatot, a fej/agy (+/- gerinc/gerincvelő) MRI-t, laboratóriumi vizsgálatokat stb. A befogadási vizsgálat biztosítja, hogy teljesüljenek a beválasztási kritériumok, és egyik kizárási kritérium sem teljesül. A vizsgálati vizsgálatok magukban foglalják a klinikai vizsgálatot és a kiindulási pontozást, az 1. végén végzett pontozást. Random.per./3 mo. - vége 2. Véletlenszerű.per./6 h.- 1 év

Valamennyi tanulmányút alkalmával végzett:

• A Fahn-Tolosa-Marin tremor skála 21 elemet tartalmaz 0-4 pontozással, a 0 azt jelzi, hogy nincs remegés/fogyatékosság, és 4 súlyos remegés (állandó, nagy amplitúdójú)/remegés miatti feladatellátási képtelenség. 1-9. pont remegés az arcra, a nyelvre, a hangra, a fejre, a törzsre és a négy szélsőségre. Csak az arc nyugalmi tremorját, a nyelv-, fej- és törzsremegést és a testtartási tremort, valamint a végtagok cselekvési/szándékos tremorját is pontozzák. A 10-13. pontok tesztelik a kézírást, a spirálrajzolást jobb és bal kézzel, valamint a vonalrajzolást a meghatározott pontok között. A 14. pont a víz egyik műanyag pohárból a másikba öntését vizsgálja, a 15-21. pont pedig a beszéd, az etetés (nem folyadékkal), a folyadék szájhoz juttatása, a higiénia, az öltözködés, az írás, a munkavégzés funkcionális fogyatékosságát írja le.
• Életminőség az Essential Tremor skálán (QUEST). Egy 30 tételből álló kérdőív, amelyet kifejezetten tremoros betegek számára fejlesztettek ki, értékelve az életminőséget, a tremor kognitív és érzelmi vonatkozásait.
• VAS of Global Disease Burden (a beteg értékelése). Vizuális analóg 0-10 centiméteres folyamatos skála, amelyen a beteg pontozza, hogy milyen súlyosságnál értékeli a globális tremor betegségteher.
• A kórházi szorongás és depresszió skála. Egy jól bevált és validált önbevallási kérdőív, amely 14 érzelmeket kifejező elemet tartalmaz, felváltva a szorongás és a depresszió 7 érzelme között. Pontszámok az egyes tételekre 0-3. A szorongás, illetve a depresszió klinikailag szignifikáns tüneteinek határértékei léteznek.

Ezen kívül teljes neurológiai vizsgálat. és neuropszichológiai vizsgálatot végeznek a kiinduláskor és a DBS 1 évével.

ii) Működés. A műtét előtti axiális MRI szekvenciákat (T2 súlyozott gyors spin-visszhang, diffúziós súlyozott spin-echo echo-sík képalkotás és 3D inverzióval előkészített T1 súlyozott gradiens visszhang) egy 3 Tesla MRI-szkennerrel kapjuk meg a műtét előtti napon. művelet. Helyi érzéstelenítésben egy CRW™ sztereotaktikus keretet (Radionics, MA, USA) szerelnek fel, párhuzamosan az AC-PC vonallal, mielőtt sztereotaktikus 3D CT-vizsgálatot végeznek. Az MRI- és CT-vizsgálatokat az iPlan™ (3.0-s vagy újabb verziójú) számítógépes neuronavigációs rendszer (BrainLAB, München, Németország) segítségével egyesítik, amely a VIM és a PSA előre meghatározott sztereotaktikus koordinátái alapján a célpontok megtervezésére is szolgál. az MRI-n látható STN és RN kapcsolatához. A pályaszöget úgy kell megválasztani, hogy lefedje a VIM-et, és a PSA-t az STN-hez képest kissé hátulról és mediálisan adja meg, az RN maximális átmérőjének szintjén. A biztonság érdekében a pályákat mindig úgy kell megtervezni, hogy elkerüljék az ereket, a sulcusokat és a kamrákat. Mikroelektródos felvételek (MER) nem készülnek.

Klinikai tesztstimulációt végeznek az ébren lévő páciensben, négy 2 mm-es lépésben, a PSA (Caudal Zona Incerta) legfarkosabb célpontja felett 8 mm-rel a permanens négypólusú elektróda segítségével, és az elhelyezést elfogadják, ha a remegés jó elnyomása megerősítést nyer. nem észleltek elfogadhatatlan mellékhatásokat. Az elektródák helyzetét perioperatív radiográfiával ellenőrizzük, és az elektródákat a koponyához rögzítjük. A sztereotaktikus keret eltávolítása után az elektródákat a subclavicularis vagy a hasi régióba beültetett impulzusgenerátorhoz csatlakoztatják.

iii) Randomizálási időszakok/stimulációs kezelés. A betegek fele a műtét után 0-3 hónappal VIM-stimulációban részesül, majd a következő 3 hónapban PSA-stimulációt kap, a másik fele pedig az első három hónapban PSA-stimulációt, a következő hónapban pedig VIM-stimulációt kap. 3 hónap. E két randomizációs periódus alatt az impulzusszélesség 60 mikroszekundum és 130 Hz frekvencia állandó marad, monopoláris mód (bipoláris mód csak akkor, ha a monopoláris elviselhetetlen mellékhatásokhoz vezet). Az áramerősség nem haladhatja meg a 3 mA-t a véletlen besorolási periódusok alatt. Az utolsó 3 hónapos randomizációs periódus végén végzett pontozás után azt az elektródkontaktust választják ki a további kezelésre, amely a legjobb tremorcsökkentést eredményezi, mellékhatások nélkül vagy csak csekély/lehetséges mellékhatásokkal. A műtét utáni 1 éves követés során 2 további látogatásra kerülhet sor a stimulációs paraméterek optimális beállításához. A véletlenszerűsítést a trondheimi Norvég Tudományos és Technológiai Egyetem Orvostudományi Karának Alkalmazott Klinikai Kutatási egysége által biztosított web-alapú programon keresztül hajtják végre.

iv) Neuropszichológiai vizsgálatok. A jól ismert és validált neuropszichológiai tesztek standard sorozatát végzik el a műtét előtt és egy évvel a műtét után.