新抗原反应性 T 细胞联合 SHR-1210 治疗中国晚期难治性实体瘤患者 (NRT-01)
2017年6月2日 更新者：Zhengyun Zou、The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School
新抗原反应性T细胞（NRTs）联合程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂治疗中国晚期难治性实体瘤的单中心单臂临床前瞻性研究
本研究旨在观察新抗原反应性T细胞（NRTs）联合程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂（SHR-1210）治疗中国晚期难治性实体瘤患者的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
由病毒基因或体细胞突变基因编码的肿瘤特异性“非自身”免疫原性新抗原具有诱导特异性抗癌免疫的潜力，包括细胞和体液免疫反应。
今天，大量临床试验表明，虽然这些“非自身”抗原启动了抗原特异性免疫球蛋白G抗体和分化簇4（CD4）+/分化簇8（CD8）+T细胞反应，但并非所有在反应率、无进展生存期或总生存期方面显示出临床益处。由 PD-1 或程序性细胞死亡配体 1（ PD-L1）诱导的免疫耐受可能对这些负面结果起着至关重要的作用。个性化细胞治疗加检查点抑制剂可能在那些没有标准选择的恶性疾病的治疗上取得突破。我中心成功建立了一种制备用于过继细胞治疗（ACT）的个性化新抗原反应性T细胞（NRTS）的新方法。
今天，我们将开展NRTs联合PD-1抑制剂（SHR-1210）治疗中国晚期难治性实体瘤患者的单中心单臂临床前瞻性研究。
参与者被分配接受4个周期的细胞治疗，在每个周期的免疫细胞治疗之前，将进行预处理化疗和SHR-1210，并在每个周期后连续5天给予IL-2持续静脉输注（CIV）时间的细胞注入。
评估安全性和临床反应率（RR）。
还监测生物标志物和免疫学标志物。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
40
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Jiangsu
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Nanjing、Jiangsu、中国、210008
- 招聘中
- The Comprehensive Cancer Centre of Drum Tower Hospital, Medical School of Nanjing University and Clinical Cancer Institute of Nanjing University
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接触：
- Baorui Liu, M.D. & Ph.D
- 电话号码：61331 +86-25-83304616
- 邮箱：baoruiliu@nju.edu.cn
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接触：
- Zhengyun Zou, M.D. & Ph.D
- 电话号码：61331 +86-25-83304616
- 邮箱：zouzhengyun@medmail.com.cn
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 75年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 18至75岁的成年患者
- 无有效治疗选择的晚期难治性实体瘤的组织学或细胞学确认
- 至少一种可测量疾病：直径≥20mm或螺旋计算机断层扫描（CT）≥10mm；并可提供肿瘤标本（检测PD-L1表达及浸润淋巴细胞）
- 必须是人类白细胞抗原 (HLA)-A2/A24/A11 阳性
- 东部肿瘤协作组（ECOG）<0-2且预期生存时间3个月或以上
- 在新抗原筛选过程中，至少有一种新抗原可以诱导T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ），是正常对照的两倍
- 超过1个月未进行抗癌治疗
- 血液学指标包括：中性粒细胞大于1.5×10^9/L；血红蛋白大于 10g/dL；血小板大于100×10^9/L
- 生化指标包括：血清胆红素不大于参考范围上限（ULN）的1.5倍；谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT）或谷氨酸草乙酸转氨酶（AST）不大于 2.5x ULN；肌酐清除率不低于 60ml/min
- 外周静脉通道畅通无淋巴细胞分离禁忌症
- 对有生育能力的女性进行阴性妊娠试验，患者必须愿意在治疗期间实施节育
- 提供知情同意
- 能够遵循研究计划并跟进流程
排除标准：
- 正在接受其他抗肿瘤药物治疗（包括化疗、全身类固醇治疗、手术、靶向治疗或免疫治疗）者；
- 既往接受过PD-1单克隆抗体（mAb）或PD-L1 mAb治疗；
- 在过去 5 年内患有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞皮肤癌或宫颈原位癌；
- 肺结核病史，获得性免疫缺陷综合症（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）检测呈阳性；
- 患有任何活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制药物的综合征病史的患者，例如垂体炎、肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退；严重、不受控制的医疗状况会影响患者的依从性或混淆毒性测定或不良事件的解释，包括活动性严重感染、不受控制的糖尿病、血管心脏病（心力衰竭 > II 级纽约心脏协会 (NYHA)，心脏传导阻滞 >II 级、心肌梗塞、过去 6 个月内的不稳定心律失常或不稳定心绞痛、过去 3 个月内的脑梗塞）或肺部疾病（间质性肺炎、阻塞性肺病或症状性支气管痉挛）。
- 中枢神经系统 (CNS) 疾病的证据
- 怀孕或哺乳
- 滥用精神科药物未停药，或有精神科疾病史者。
- 对研究药物或其成分过敏。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：新抗原反应性 T 细胞 + SHR-1210
将收集外周血淋巴细胞并在实验室产生新抗原反应性T细胞（NRTs）；氟达拉滨30mg/m2/D和环磷酰胺300mg/m2/D将被i.v.细胞输注前 3 天； NRTs 0.5~1 x 10^10，将静脉注射Q3周共4剂；程序性细胞死亡-1（PD1）抑制剂SHR-1210,200mg，将静脉注射。
Q3 周共 4 剂，2 天 2 每次 NRTs 输注前；白细胞介素 2 (IL-2) 从细胞输注的第一天起连续静脉输注 5 天，每天 4000,000 国际单位。所有患者将接受总共 4 个周期的治疗。
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预期体积为 100 毫升（mL）的新抗原反应性 T 细胞将通过外周或中心静脉注射 2-10 分钟。
SHR-1210 200mg 将在 60 分钟内静脉输注。
氟达拉滨(FLU) 30mg/m2/d×3d，每次NRTs输注前3天作为预处理化疗。
其他名称：
环磷酰胺（CTX）300mg/m2/d×3d，每次NRTs输注前3天作为预处理化疗。
其他名称：
白细胞介素2（IL-2）从细胞输注的第一天起，连续5天连续静脉输注，每天400万国际单位。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：长达 6 个月
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使用患者不良事件通用术语标准 (CTCAE v4.0)
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长达 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应速度
大体时间：在 3、6 和 12 个月时
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响应率（RR）将根据实体瘤的响应评估标准进行评估
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在 3、6 和 12 个月时
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：在 6、9 和 12 个月时
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无进展生存期的持续时间是从治疗时间到第一次客观记录复发或进展性疾病或因任何死亡原因死亡的日期。
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在 6、9 和 12 个月时
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期（OS）
大体时间：在 6、12 和 18 个月时
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持续时间是从治疗时间到死亡时间
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在 6、12 和 18 个月时
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肿瘤抗原刺激外周血PBMC细胞干扰素-γ变化
大体时间：在基线、40天、2个月、6个月和疾病进展时
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肿瘤抗原刺激外周血T细胞24小时，检测γ干扰素分泌
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在基线、40天、2个月、6个月和疾病进展时
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外周血Th1/Th2变化
大体时间：在基线、40天、2个月、6个月和疾病进展时
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细胞因子通过流式细胞术（FCM）测量
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在基线、40天、2个月、6个月和疾病进展时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Baorui Liu, M.D & Ph.D、The Comprehensive Cancer Centre of Nanjing Drum Tower Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Gros A, Parkhurst MR, Tran E, Pasetto A, Robbins PF, Ilyas S, Prickett TD, Gartner JJ, Crystal JS, Roberts IM, Trebska-McGowan K, Wunderlich JR, Yang JC, Rosenberg SA. Prospective identification of neoantigen-specific lymphocytes in the peripheral blood of melanoma patients. Nat Med. 2016 Apr;22(4):433-8. doi: 10.1038/nm.4051. Epub 2016 Feb 22.
- Desrichard A, Snyder A, Chan TA. Cancer Neoantigens and Applications for Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2016 Feb 15;22(4):807-12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3175. Epub 2015 Oct 29.
- Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015 Apr 3;348(6230):62-8. doi: 10.1126/science.aaa4967.
- Su S, Zou Z, Chen F, Ding N, Du J, Shao J, Li L, Fu Y, Hu B, Yang Y, Sha H, Meng F, Wei J, Huang X, Liu B. CRISPR-Cas9-mediated disruption of PD-1 on human T cells for adoptive cellular therapies of EBV positive gastric cancer. Oncoimmunology. 2016 Nov 22;6(1):e1249558. doi: 10.1080/2162402X.2016.1249558. eCollection 2017. Erratum In: Oncoimmunology. 2017 Apr 7;6(4):e1311485.
- Stevanovic S, Pasetto A, Helman SR, Gartner JJ, Prickett TD, Howie B, Robins HS, Robbins PF, Klebanoff CA, Rosenberg SA, Hinrichs CS. Landscape of immunogenic tumor antigens in successful immunotherapy of virally induced epithelial cancer. Science. 2017 Apr 14;356(6334):200-205. doi: 10.1126/science.aak9510.
- Tran E, Robbins PF, Lu YC, Prickett TD, Gartner JJ, Jia L, Pasetto A, Zheng Z, Ray S, Groh EM, Kriley IR, Rosenberg SA. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262. doi: 10.1056/NEJMoa1609279.
- Parkhurst M, Gros A, Pasetto A, Prickett T, Crystal JS, Robbins P, Rosenberg SA. Isolation of T-Cell Receptors Specifically Reactive with Mutated Tumor-Associated Antigens from Tumor-Infiltrating Lymphocytes Based on CD137 Expression. Clin Cancer Res. 2017 May 15;23(10):2491-2505. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2680. Epub 2016 Nov 8.
- Chen F, Zou Z, Du J, Su S, Shao J, Meng F, Yang J, Xu Q, Ding N, Yang Y, Liu Q, Wang Q, Sun Z, Zhou S, Du S, Wei J, Liu B. Neoantigen identification strategies enable personalized immunotherapy in refractory solid tumors. J Clin Invest. 2019 Mar 5;129(5):2056-2070. doi: 10.1172/JCI99538. Print 2019 May 1.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年6月1日
初级完成 (预期的)
2019年12月31日
研究完成 (预期的)
2020年12月31日
研究注册日期
首次提交
2017年5月13日
首先提交符合 QC 标准的
2017年5月26日
首次发布 (实际的)
2017年5月31日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年6月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年6月2日
最后验证
2017年6月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NDTHNanjing
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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