基于晚期 RCC 患者反应的 Nivolumab 优化管理研究（OMNIVORE 研究）

• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 注册前 28 天内 ECOG 表现状态≤ 2。
• 不可切除的晚期或转移性 RCC，包括透明细胞和非透明组织学。

o疑似转移性 RCC 的患者尚未经病理学证实，如果他们计划进行细胞减灭性肾切除术、转移灶切除术或活检，则可以入组。 来自这些程序之一的新鲜组织可用于临床试验要求（资格 #4）以及作为 RCC 的病理学确认。 必须在 C1D1 之前记录病理确认。

• 福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 档案肿瘤标本在研究地点的可用性（如果可用）以及受试者在治疗开始前接受强制性新鲜肿瘤活检的意愿，除非确定医学上不安全或不可行。 如果在筛选时对目标病变进行活检，则该病变必须在活检后作为非目标病变进行跟踪，除非它是患者唯一的目标病变。 如果只有一处靶病灶，则无论如何都应作为靶病灶进行随访。

  • 存档标本必须包含足够的活肿瘤组织。
  • 标本可能包含一个组织块（首选且应包含最高级别的肿瘤）或至少 30 个未染色的连续切片。 细针穿刺、刷洗、胸腔积液细胞沉淀、骨髓穿刺/活检均不可接受。
• 允许以前未治疗或治疗的受试者对先前的全身治疗线没有限制。 患者可能已经接受过辅助治疗。

• 注册前 28 天内根据实体瘤反应评估标准 RECIST 1.1 定义的可测量疾病。

  • 证明下表中定义的足够器官功能。 所有筛选实验室将在首次研究治疗前 28 天内获得。

系统实验室值

• 血液学

  • 白细胞 (WBC) ≥ 2500 个细胞/µL
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/µL
  • 血小板计数 (plt) ≥ 100,000/ µL
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL（允许输血）
  • 绝对淋巴细胞计数 ≥ 500 个细胞/µL

• 肾脏

  --血清肌酐或计算的肌酐清除率 ≤ 1.5 x ULN ≥ 40 mL/min

• Cockcroft-Gault 公式将用于计算肌酐清除率

• 肝脏及其他

  • 胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN
  • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN
• 记录有肝转移的受试者的 AST 和 ALT 应≤ 5 x ULN。 记录有肝或骨转移的受试者的碱性磷酸酶应≤ 5 x ULN

• 患有已知吉尔伯特病的受试者的血清胆红素应≤ 3 x ULN。

  --白蛋白 > 2.5 克/分升

• 凝血

  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)

  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN（除非使用低分子量肝素进行预防或治疗给药）

    • 有生育能力的女性必须在注册前 28 天内进行血清妊娠试验阴性。 注：女性被认为具有生育潜力，除非她们在手术中不育（接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），或者她们自然绝经至少连续 12 个月。
    • 有生育能力的女性和男性必须愿意从知情同意之时起至停止治疗后 120 天期间放弃异性性行为或使用 2 种有效的避孕方法。 两种避孕方法可以包括两种屏障方法，或屏障方法加激素方法。
    • 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力。

排除标准

• 符合以下任何标准的受试者不得参加研究：
• 先前使用全身检查点抑制剂治疗转移性 RCC 被排除在外。 允许预先使用 IFN-α 或 IL-2。
• 在入组后 2 周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）或在入组后 4 周内接受过任何抗癌治疗（包括研究性治疗、单克隆抗体、细胞因子治疗）。
• 全身性免疫抑制药物治疗包括但不限于：
• 泼尼松、地塞米松、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子 (TNF) 药物在首次研究给药后 2 周内。
• 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗的受试者（例如用于急性恶心或癌症相关疼痛的类固醇 ≤ 10 mg 泼尼松）可能会在首次研究给药后 2 周内入组。
• 可以招募生理替代剂量的类固醇肾上腺功能不全的受试者（≤ 10 mg 泼尼松）。
• 允许使用吸入、局部、眼部或关节内皮质类固醇和盐皮质激素。
• 用核因子 kappa-B 配体 (RANKL) 抑制剂的受体激活剂（例如 狄诺塞麦）在首次研究剂量的 2 周内。
• 在首次研究治疗后 14 天内对 RCC 进行放射治疗，但为缓解症状而进行的单次放射治疗除外。
• 已知的大脑、脊髓或软脑膜的活动性转移，除非经过充分的放疗、放射外科或手术治疗，并且在第一次研究治疗中稳定至少 4 周，如磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 成像所记录的，并且具有不需要持续使用类固醇。
• 首次研究治疗后 5 年内除 RCC 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计和/或治疗达到预期治愈结果的肿瘤除外（宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌、非肌肉浸润性尿路上皮癌）。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
• 已知对 nivolumab 或 ipilimumab 产品的任何成分过敏。
• 任何需要全身性皮质类固醇（> 10 毫克每日泼尼松当量）或免疫抑制药物的自身免疫性疾病或综合征的活动史或近期病史（首次研究剂量后 6 个月内），包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性狼疮红斑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 允许患有白斑病、控制的 I 型糖尿病、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进或需要激素替代疗法的手术肾上腺功能不全的受试者参加。
• 任何需要在研究药物首次给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入、局部、眼部或关节内类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。
• 不受控制的肾上腺功能不全。
• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎，或胸部影像学 CT 筛查显示活动性肺炎的证据。 允许在辐射场中有放射性肺炎病史。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
• 已知的活动性或慢性乙型肝炎感染（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性）。 过去或已解决乙型肝炎感染（定义为 HBsAg 检测阴性和乙型肝炎核心抗原检测抗体阳性）的受试者符合条件。 在首次治疗开始之前，必须在乙型肝炎核心抗体阳性的受试者中获得乙型肝炎病毒 DNA。
• 活动性丙型肝炎感染。 如果 PCR 对丙型肝炎病毒 DNA 呈阴性，则受试者的丙型肝炎抗体测试呈阳性是合格的。
• 首次研究治疗后 4 周内出现严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
• 在首次研究治疗后 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素。 接受常规抗生素预防（用于拔牙/手术）的受试者符合条件。
• 重大心血管疾病，如纽约心脏协会 (NYHA) III 级或更高级别、前 3 个月内的心肌梗塞、不稳定的心律失常、不稳定的心绞痛。 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 < 45% 的患者必须采用治疗医师认为优化的稳定方案，并在适当时咨询心脏病专家。
• 筛选心电图时使用 Fridericia 校正公式 (QTcF) 校正的 QT 间期延长 > 500 毫秒。
• 首次研究治疗后 6 个月内有腹部或气管食管瘘或 GI 穿孔史。
• 胃肠道阻塞或需要常规肠外营养的临床体征或症状。
• 腹部游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
• 严重、不愈合或裂开的伤口或活动性溃疡
• 首次研究治疗后 4 周内的主要外科手术。
• 存在归因于先前抗癌治疗的任何毒性，这些毒性未解决为 1 级（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版）或研究药物给药前的基线。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 首次研究治疗在 4 周内接种减毒活疫苗。