Badanie zoptymalizowanego leczenia niwolumabem w oparciu o odpowiedź u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (badanie OMNIVORE)

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Status wydajności ECOG ≤ 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy RCC, obejmujący zarówno histologię jasnokomórkową, jak i niejasną.

oPacjenci z podejrzeniem RCC z przerzutami, którego jeszcze nie potwierdzono patologicznie, mogą zostać włączeni do badania, jeśli planują poddanie się nefrektomii cytoredukcyjnej, metastektomii lub biopsji. Świeża tkanka z jednej z tych procedur może być wykorzystana do wymagań badania klinicznego (kwalifikacja nr 4), jak również służyć jako patologiczne potwierdzenie RCC. Patologiczne potwierdzenie musi być udokumentowane przed C1D1.

• Dostępność w miejscu badania archiwalnych próbek guza utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE), jeśli są dostępne, oraz gotowość pacjenta do poddania się obowiązkowej świeżej biopsji guza przed rozpoczęciem leczenia, chyba że zostanie to uznane za niebezpieczne z medycznego punktu widzenia lub niewykonalne. Jeśli podczas badania przesiewowego pobrano biopsję zmiany docelowej, po biopsji należy ją obserwować jako zmianę niedocelową, chyba że jest to jedyna docelowa zmiana u pacjenta. Jeśli występuje tylko jedna zmiana docelowa, niezależnie od tego należy ją obserwować jako zmianę docelową.

  • Próbka archiwalna musi zawierać odpowiednią, żywotną tkankę nowotworową.
  • Próbka może składać się z bloku tkanki (preferowany i powinien zawierać guz o najwyższym stopniu złośliwości) lub co najmniej 30 niebarwionych seryjnych skrawków. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, aspirat/biopsja szpiku kostnego są niedopuszczalne.
• Dozwolone są osoby wcześniej nieleczone lub leczone bez ograniczeń w zakresie wcześniejszych linii terapii systemowych. Pacjent mógł otrzymać wcześniej terapię uzupełniającą.

• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed rejestracją.

  • Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem.

Systemowa wartość laboratoryjna

• Hematologiczne

  • Białe krwinki (WBC) ≥ 2500 komórek/µL
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/µl
  • Liczba płytek krwi (plt) ≥ 100 000/ µl
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (dozwolone transfuzje)
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500 komórek/µl

• Nerkowy

  --Kreatynina w surowicy LUB Obliczony klirens kreatyniny ≤ 1,5 x GGN ≥ 40 ml/min

• Do obliczenia klirensu kreatyniny zostanie wykorzystany wzór Cockcrofta-Gaulta

• Wątroba i inne

  • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN
• Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby powinni mieć AST i ALT ≤ 5 x GGN. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości powinni mieć aktywność fosfatazy alkalicznej ≤ 5 x GGN

• Osoby ze stwierdzoną chorobą Gilberta powinny mieć stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN.

  --Albumina > 2,5 g/dl

• Koagulacja

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)

  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN (chyba że zastosowano profilaktyczne lub terapeutyczne dawkowanie heparyny drobnocząsteczkowej)

    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni przed rejestracją. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
    • Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 120 dni po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej.
    • Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia

• Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:
• Wyklucza się wcześniejsze stosowanie ogólnoustrojowych inhibitorów punktów kontrolnych w leczeniu RCC z przerzutami. Dozwolone jest wcześniejsze podanie IFN-α lub IL-2.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym eksperymentalnych inhibitorów kinazy) w ciągu 2 tygodni od rejestracji lub otrzymanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej (w tym terapii eksperymentalnej, przeciwciał monoklonalnych, terapii cytokinami) w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi:
• prednizon, deksametazon, cyklosporyna, azatiopryna, metotreksat, talidomid, leki przeciw czynnikowi martwicy nowotworu (TNF) w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanej.
• Osoby, które otrzymały doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach, mogą zostać włączone do badania (takie jak sterydy na ostre nudności lub ból związany z rakiem ≤ 10 mg prednizonu) mogą zostać włączone wcześniej niż 2 tygodnie po przyjęciu pierwszej dawki badanej.
• Pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy otrzymujący fizjologiczne zastępcze dawki steroidów mogą zostać włączeni (≤ 10 mg prednizonu).
• Dozwolone jest stosowanie wziewnych, miejscowych, do oczu lub dostawowych kortykosteroidów i mineralokortykoidów.
• Leczenie aktywatorem receptora inhibitorem ligandu jądrowego czynnika kappa-B (RANKL) (np. denosumab) w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanej.
• Radioterapia RCC w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia w ramach badania, z wyjątkiem pojedynczej frakcji promieniowania podawanej w celu złagodzenia objawów.
• Znane aktywne przerzuty do mózgu, rdzenia kręgowego lub opon mózgowo-rdzeniowych, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią, radiochirurgią lub zabiegiem chirurgicznym i są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie pierwszego leczenia w ramach badania, co zostało udokumentowane za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) i mające brak stałego zapotrzebowania na sterydy.
• Nowotwory inne niż RCC w ciągu 5 lat od pierwszego leczenia w ramach badania, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i/lub leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ piersi, rak urotelialny nienaciekający mięśni).
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik niwolumabu lub ipilimumabu.
• Jakakolwiek czynna lub niedawno przebyta (w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanej) choroba autoimmunologiczna lub zespół wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub leków immunosupresyjnych, w tym między innymi: myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń układowy rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Osoby z bielactwem, kontrolowaną cukrzycą typu I, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy lub chirurgiczną niewydolnością nadnerczy, wymagające hormonalnej terapii zastępczej, mogą się zapisać.
• Każdy stan wymagający leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku. Wziewne, miejscowe, dooczne lub dostawowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤ 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, zorganizowanego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Znana czynna lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego). Kwalifikują się osoby z przebytą lub ustającą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako osoba z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B). DNA wirusa zapalenia wątroby typu B należy uzyskać od pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B przed pierwszym rozpoczęciem leczenia.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się, jeśli wynik testu PCR na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest ujemny.
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni od pierwszego leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Otrzymanie terapeutycznych antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 2 tygodni od pierwszego leczenia w ramach badania. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę antybiotykową (w przypadku ekstrakcji/zabiegów dentystycznych).
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak klasa III lub wyższa wg NYHA, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 45% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Wydłużony skorygowany odstęp QT według formuły korekcyjnej Fridericia (QTcF) w badaniu przesiewowym EKG > 500 ms.
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego leczenia w ramach badania.
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego żywienia pozajelitowego.
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.
• Poważna, niegojąca się lub łuszcząca się rana lub aktywny wrzód
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od pierwszego leczenia w ramach badania.
• Obecność jakichkolwiek toksyczności przypisywanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie zostały rozwiązane do stopnia 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4.0) lub wartości wyjściowych przed podaniem badanego leku.
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni w przypadku pierwszego badanego leku.