Исследование оптимизированного ведения ниволумаба на основе ответа у пациентов с распространенным ПКР (исследование OMNIVORE)

• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG ≤ 2 в течение 28 дней до регистрации.
• Нерезектабельный распространенный или метастатический ПКР, включающий как светлоклеточную, так и непрозрачную гистологию.

oПациенты с подозрением на метастатический ПКР, который еще не подтвержден патологоанатомически, могут быть включены в исследование, если они планируют пройти циторедуктивную нефрэктомию, метастэктомию или биопсию. Свежая ткань после одной из этих процедур может быть использована для клинических испытаний (приемлемость № 4), а также служить патологическим подтверждением ПКР. Патологическое подтверждение должно быть задокументировано до C1D1.

• Наличие в исследовательском центре архивных образцов опухоли, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), если таковые имеются, и готовность субъекта пройти обязательную биопсию свежей опухоли до начала лечения, если только не будет установлено, что это небезопасно с медицинской точки зрения или неосуществимо. Если при скрининге проводится биопсия целевого очага, то после биопсии за этим поражением следует следить как за нецелевым поражением, если только оно не является единственным целевым поражением пациента. Если есть только одно целевое поражение, его следует рассматривать как целевое поражение независимо от того.

  • Архивный образец должен содержать адекватную жизнеспособную опухолевую ткань.
  • Образец может состоять из блока ткани (предпочтительно и должен содержать опухоль самой высокой степени) или не менее 30 неокрашенных серийных срезов. Тонкоигольная аспирация, браширование, осадок клеток из плеврального выпота, аспирация/биопсия костного мозга неприемлемы.
• Допускаются ранее нелеченные или получавшие лечение субъекты без ограничений по предшествующим линиям системной терапии. Пациент, возможно, получил предшествующую адъювантную терапию.

• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях RECIST 1.1 в течение 28 дней до регистрации.

  • Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице ниже. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть получены в течение 28 дней до первого исследуемого лечения.

Системная лабораторная ценность

• Гематологический

  • Лейкоциты (WBC) ≥ 2500 клеток/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500 клеток/мкл
  • Количество тромбоцитов (пл) ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (переливания разрешены)
  • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500 клеток/мкл

• почечная

  --Креатинин сыворотки ИЛИ Расчетный клиренс креатинина ≤ 1,5 x ВГН ≥ 40 мл/мин

• Для расчета клиренса креатинина будет использоваться формула Кокрофта-Голта.

• Печеночные и другие

  • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН
• Субъекты с подтвержденными метастазами в печень должны иметь АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН. Субъекты с подтвержденными метастазами в печень или кости должны иметь уровень щелочной фосфатазы ≤ 5 x ULN.

• Субъекты с известной болезнью Жильбера должны иметь уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.

  --Альбумин > 2,5 г/дл

• Коагуляция

  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)

  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением случаев профилактического или терапевтического введения низкомолекулярного гепарина)

    • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд.
    • Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 120 дней после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.
    • Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения

• Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:
• Предварительное использование системных ингибиторов контрольных точек для лечения метастатического ПКР исключено. Допускается введение IFN-α или IL-2.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемые ингибиторы киназы) в течение 2 недель после регистрации или получение любой противораковой терапии (включая экспериментальную терапию, моноклональные антитела, цитокиновую терапию) в течение 4 недель после регистрации.
• Лечение системными иммунодепрессантами, включая, но не ограничиваясь:
• преднизолон, дексаметазон, циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, талидомид, препараты против фактора некроза опухоли (ФНО) в течение 2 недель после первой исследуемой дозы.
• Субъекты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов, могут быть включены в исследование (например, стероиды при острой тошноте или боли, связанной с раком, ≤ 10 мг преднизолона) могут быть включены ранее, чем через 2 недели после первой дозы исследования.
• В исследование могут быть включены субъекты с надпочечниковой недостаточностью, получающие физиологические заместительные дозы стероидов (≤ 10 мг преднизолона).
• Допускается применение ингаляционных, местных, глазных или внутрисуставных кортикостероидов и минералокортикоидов.
• Лечение ингибитором активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) (например, деносумаб) в течение 2 недель после введения первой исследуемой дозы.
• Лучевая терапия почечно-клеточного рака в течение 14 дней после первого исследуемого лечения, за исключением одной фракции облучения, назначаемой для облегчения симптомов.
• Известные активные метастазы в головной мозг, спинной мозг или лептоменингеальные оболочки, если они не были адекватно лечены лучевой терапией, радиохирургией или хирургическим вмешательством и стабильны в течение как минимум 4 недель после первого исследуемого лечения, что подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ) или компьютерной томографией (КТ). нет постоянной потребности в стероидах.
• Злокачественные новообразования, отличные от ПКР, в течение 5 лет после первого исследуемого лечения, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и/или лечения с ожидаемым излечивающим исходом (карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ молочной железы, немышечно-инвазивная уротелиальная карцинома).
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или гибридный белок в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту ниволумаба или ипилимумаба.
• Любой активный или недавний анамнез (в течение 6 месяцев после первой исследуемой дозы) аутоиммунного заболевания или синдрома, который требует системных кортикостероидов (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или иммунодепрессантов, включая, помимо прочего: тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку. красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегнера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. К участию допускаются субъекты с витилиго, контролируемым сахарным диабетом I типа, гипо- или гипертиреозом или хирургической недостаточностью надпочечников, требующие заместительной гормональной терапии.
• Любое состояние, требующее лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные, местные, глазные или внутрисуставные стероиды и стероиды для замены надпочечников в дозах ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность.
• История идиопатического легочного фиброза, организованной пневмонии, медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Известная активная или хроническая инфекция гепатита В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный тест на HBsAg и положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В) подходят. ДНК вируса гепатита В должна быть получена у субъектов с положительными антителами к кору гепатита В до начала первого лечения.
• Активная инфекция гепатита С. Субъекты с положительным тестом на антитела к гепатиту С имеют право на участие, если ПЦР дает отрицательный результат на ДНК вируса гепатита С.
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель после первого исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Прием терапевтических пероральных или внутривенных антибиотиков в течение 2 недель после первого исследуемого лечения. Субъекты, получающие обычную антибиотикопрофилактику (для удаления зубов/процедур), имеют право на участие.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как класс III или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия. Пациенты с ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или с фракцией выброса левого желудочка < 45% должны получать стабильный режим, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• Удлиненный скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) при скрининговой ЭКГ > 500 мс.
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев после первого исследуемого лечения.
• Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинном парентеральном питании.
• Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объясненные парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана или активная язва
• Серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель после первого исследуемого лечения.
• Наличие любой токсичности, связанной с предшествующей противораковой терапией, которая не была разрешена до степени 1 (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
• Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель для первого исследуемого лечения.