Studie naar geoptimaliseerd beheer van nivolumab op basis van respons bij patiënten met gevorderde RCC (OMNIVORE-studie)

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van ≤ 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Niet-resectabele geavanceerde of gemetastaseerde RCC met zowel heldere cel als niet-heldere histologieën.

oPatiënten die een vermoeden hebben van gemetastaseerd RCC, wat nog niet pathologisch is bewezen, kunnen worden ingeschreven als ze van plan zijn een cytoreductieve nefrectomie, metastectomie of biopsie te ondergaan. Vers weefsel van een van deze procedures kan worden gebruikt voor de vereisten van de klinische proef (geschiktheid #4) en kan ook dienen als pathologische bevestiging van RCC. De pathologische bevestiging moet voorafgaand aan C1D1 worden gedocumenteerd.

• Beschikbaarheid op de onderzoekslocatie van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) gearchiveerde tumorspecimens, indien beschikbaar, en bereidheid van de proefpersoon om verplichte verse tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de start van de behandeling, tenzij medisch onveilig of niet haalbaar wordt bepaald. Als bij de screening een biopsie van een doellaesie wordt genomen, moet deze laesie na de biopsie worden gevolgd als niet-doellaesie, tenzij het de enige doellaesie van de patiënt is. Als er slechts één doellaesie is, moet deze hoe dan ook worden gevolgd als een doellaesie.

  • Het archiefmonster moet voldoende levensvatbaar tumorweefsel bevatten.
  • Het monster kan bestaan ​​uit een weefselblok (bij voorkeur en moet de hoogste tumorgraad bevatten) of uit ten minste 30 ongekleurde seriële secties. Aspiratie met fijne naalden, borstelen, celpellets van pleurale effusie, beenmergaspiraat/biopsie zijn niet acceptabel.
• Eerder onbehandelde of behandelde patiënten zonder limiet op eerdere lijnen van systemische therapieën zijn toegestaan. De patiënt heeft mogelijk eerder adjuvante therapie gekregen.

• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RECIST 1.1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.

  • Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling worden verkregen.

Systeem laboratoriumwaarde

• Hematologisch

  • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2500 cellen/µL
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/µL
  • Aantal bloedplaatjes (plt) ≥ 100.000/ µL
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusies toegestaan)
  • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500 cellen/µL

• Nier

  --Serumcreatinine OF Berekende creatinineklaring ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

• De Cockcroft-Gault-formule wordt gebruikt om de creatinineklaring te berekenen

• Hepatisch en anders

  • Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN
• Proefpersonen met gedocumenteerde levermetastasen moeten ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN hebben. Proefpersonen met gedocumenteerde lever- of botmetastasen moeten alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN hebben

• Proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert moeten een serumbilirubine ≤ 3 x ULN hebben.

  --Albumine > 2,5 g/dL

• Coagulatie

  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)

  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (tenzij bij profylactische of therapeutische dosering met laagmoleculaire heparine)

    • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
    • Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 2 vormen van effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na stopzetting van de behandeling. De twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode.
    • Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria

• Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:
• Eerder gebruik van systemische checkpointremmers voor de behandeling van gemetastaseerd RCC is uitgesloten. Voorafgaande IFN-α of IL-2 is toegestaan.
• Ontvangst van elk type kleinmoleculige kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmers) binnen 2 weken na inschrijving of ontvangst van een antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie, monoklonale antilichamen, cytokinetherapie) binnen 4 weken na inschrijving.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot:
• prednison, dexamethason, ciclosporine, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, antitumornecrosefactor (TNF) middelen binnen 2 weken na de eerste studiedosis.
• Proefpersonen die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressiva hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven (zoals steroïden voor acute misselijkheid of kankergerelateerde pijn ≤ 10 mg prednison) kunnen eerder dan 2 weken na de eerste studiedosis worden ingeschreven.
• Personen met bijnierinsufficiëntie die fysiologische vervangende doses steroïden gebruiken, kunnen worden ingeschreven (≤ 10 mg prednison).
• Het gebruik van inhalatie-, topicale, oculaire of intra-articulaire corticosteroïden en mineralocorticoïden is toegestaan.
• Behandeling met een receptoractivator van de nucleaire factor kappa-B-ligand (RANKL)-remmer (bijv. denosumab) binnen 2 weken na de eerste studiedosis.
• Radiotherapie voor RCC binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van een enkele fractie van de straling die wordt toegediend om de symptomen te verlichten.
• Bekende actieve metastasen naar de hersenen, het ruggenmerg of leptomeningen tenzij adequaat behandeld met radiotherapie, radiochirurgie of chirurgie en stabiel gedurende ten minste 4 weken van de eerste onderzoeksbehandeling zoals gedocumenteerd door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) beeldvorming en met geen voortdurende behoefte aan steroïden.
• Andere maligniteiten dan RCC binnen 5 jaar na de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden en/of behandeld met een verwacht curatief resultaat (carcinoma in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, niet-spierinvasief urotheelcarcinoom).
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het product nivolumab of ipilimumab.
• Elke actieve of recente geschiedenis (binnen 6 maanden na de eerste studiedosis) van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of immunosuppressiva nodig zijn, waaronder maar niet beperkt tot: myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, ziekte van Wegner, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Proefpersonen met vitiligo, gecontroleerde diabetes mellitus type I, hypo- of hyperthyreoïdie of chirurgische bijnierinsufficiëntie waarvoor hormoonvervangende therapie nodig is, mogen zich inschrijven.
• Elke aandoening die behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde, topische, oculaire of intra-articulaire steroïden en bijniervervangende steroïden in doses ≤ 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, georganiseerde pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT van de borst. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Bekende actieve of chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening). Onderwerpen met een verleden of een verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antistof tegen de hepatitis B-kernantigeentest) komen in aanmerking. Hepatitis B-viraal DNA moet worden verkregen bij proefpersonen met positieve hepatitis B-kernantilichamen voordat de eerste behandeling wordt gestart.
• Actieve hepatitis C-infectie. Onderwerpen positieve hepatitis C-antilichaamtest komen in aanmerking als PCR negatief is voor hepatitis C viraal DNA.
• Ernstige infecties binnen 4 weken na de eerste onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
• Ontvangst van therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken na de eerste onderzoeksbehandeling. Proefpersonen die routinematig antibiotische profylaxe krijgen (voor tandextracties/-procedures) komen in aanmerking.
• Aanzienlijke cardiovasculaire aandoeningen zoals New York Heart Association (NYHA) klasse III of hoger, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikelejectiefractie < 45% moeten een stabiel regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien nodig in overleg met een cardioloog.
• Verlengd gecorrigeerd QT-interval door de Fridericia-correctieformule (QTcF) bij screening ECG > 500 msec.
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of GI-perforatie binnen 6 maanden na de eerste onderzoeksbehandeling.
• Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale voeding.
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond of actieve zweer
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na de eerste onderzoeksbehandeling.
• Aanwezigheid van enige toxiciteit toegeschreven aan eerdere antikankertherapie die niet is opgelost tot graad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0) of baseline vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste onderzoeksbehandeling.