Studio sulla gestione ottimizzata di nivolumab in base alla risposta nei pazienti con RCC avanzato (studio OMNIVORE)

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status ECOG di ≤ 2 entro 28 giorni prima della registrazione.
• RCC avanzato o metastatico non resecabile per includere istologie a cellule chiare e non chiare.

oI pazienti con sospetto RCC metastatico, che non è stato ancora dimostrato patologicamente, possono essere arruolati se intendono sottoporsi a nefrectomia citoriduttiva, metastectomia o biopsia. Il tessuto fresco proveniente da una di queste procedure può essere utilizzato per i requisiti della sperimentazione clinica (ammissibilità n. 4) e fungere da conferma patologica dell'RCC. La conferma patologica deve essere documentata prima di C1D1.

• Disponibilità presso il sito dello studio di campioni tumorali d'archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE), se disponibili, e disponibilità del soggetto a sottoporsi a biopsia tumorale fresca obbligatoria prima dell'inizio del trattamento, a meno che non sia determinato dal punto di vista medico non sicuro o non fattibile. Se una lesione bersaglio viene sottoposta a biopsia allo screening, questa lesione deve essere seguita come lesione non bersaglio dopo la biopsia, a meno che non sia l'unica lesione bersaglio del paziente. Se è presente una sola lesione target, dovrebbe essere seguita come lesione target a prescindere.

  • Il campione d'archivio deve contenere un adeguato tessuto tumorale vitale.
  • Il campione può consistere in un blocco di tessuto (preferibilmente e dovrebbe contenere il più alto grado di tumore) o almeno 30 sezioni seriali non colorate. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, l'aspirato/biopsia del midollo osseo non sono accettabili.
• Sono ammessi soggetti precedentemente non trattati o trattati senza limite su precedenti linee di terapie sistemiche. Il paziente potrebbe aver ricevuto una precedente terapia adiuvante.

• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione.

  • Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio.

Valore del laboratorio di sistema

• Ematologico

  • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2500 cellule/µL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/µL
  • Conta piastrinica (plt) ≥ 100.000/μL
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (trasfusioni consentite)
  • Conta linfocitaria assoluta ≥ 500 cellule/µL

• Renale

  --Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina calcolata ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min

• La formula di Cockcroft-Gault verrà utilizzata per calcolare la clearance della creatinina

• Epatico e altro

  • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN
• I soggetti con metastasi epatiche documentate devono avere AST e ALT ≤ 5 x ULN. I soggetti con documentate metastasi epatiche o ossee devono avere fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN

• I soggetti con malattia di Gilbert nota devono avere una bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.

  --Albumina > 2,5 g/dL

• Coagulazione

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)

  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che non si tratti di dosaggio profilattico o terapeutico con eparina a basso peso molecolare)

    • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni prima della registrazione. NOTA: le femmine sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
    • Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale.
    • Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione

• I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:
• È escluso l'uso precedente di inibitori del checkpoint sistemico per la gestione dell'RCC metastatico. È consentito IFN-α o IL-2 precedenti.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (compresi gli inibitori della chinasi sperimentale) entro 2 settimane dall'arruolamento o ricezione di qualsiasi terapia antitumorale (inclusa terapia sperimentale, anticorpi monoclonali, terapia con citochine) entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici inclusi ma non limitati a:
• prednisone, desametasone, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) entro 2 settimane dalla prima dose dello studio.
• I soggetti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio acuto possono essere arruolati (come steroidi per nausea acuta o dolore correlato al cancro ≤ 10 mg di prednisone) possono essere arruolati prima di 2 settimane dalla prima dose dello studio.
• Possono essere arruolati soggetti con insufficienza surrenalica in terapia con dosi fisiologiche sostitutive di steroidi (≤ 10 mg di prednisone).
• È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria, topica, oculare o intrarticolare.
• Trattamento con un attivatore del recettore dell'inibitore del ligando del fattore kappa-B nucleare (RANKL) (ad es. denosumab) entro 2 settimane dalla prima dose dello studio.
• Radioterapia per RCC entro 14 giorni dal primo trattamento in studio ad eccezione di una singola frazione di radiazioni somministrate per la palliazione dei sintomi.
• Metastasi attive note al cervello, al midollo spinale o alle leptomeningi a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia, radiochirurgia o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane dal primo trattamento in studio come documentato dalla risonanza magnetica (MRI) o dalla tomografia computerizzata (TC) e con nessun requisito in corso per gli steroidi.
• Tumori maligni diversi da RCC entro 5 anni dal primo trattamento in studio, ad eccezione di quelli con rischio trascurabile di metastasi o morte e/o trattati con esito curativo atteso (carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo).
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto nivolumab o ipilimumab.
• Qualsiasi storia attiva o recente (entro 6 mesi dalla prima dose dello studio) di malattia o sindrome autoimmune che richieda corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Possono iscriversi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I controllato, ipo o ipertiroidismo o insufficienza surrenalica chirurgica che richieda terapia ormonale sostitutiva.
• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria, topica, oculare o intra-articolare e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali ≤ 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Insufficienza surrenalica incontrollata.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Infezione da epatite B attiva o cronica nota (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening). I soggetti con infezione da epatite B passata o risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e anticorpi positivi al test dell'antigene core dell'epatite B) sono idonei. Il DNA virale dell'epatite B deve essere ottenuto in soggetti con anticorpo core dell'epatite B positivo prima dell'inizio del primo trattamento.
• Infezione attiva da epatite C. I soggetti positivi al test anticorpale per l'epatite C sono idonei se la PCR è negativa per il DNA virale dell'epatite C.
• Infezioni gravi entro 4 settimane dal primo trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Ricezione di antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane dal primo trattamento in studio. Sono ammissibili i soggetti che ricevono la profilassi antibiotica di routine (per estrazioni/procedure dentali).
• Malattie cardiovascolari significative come New York Heart Association (NYHA) classe III o superiore, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili, angina instabile. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <45% devono seguire un regime stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo quando appropriato.
• Intervallo QT corretto prolungato mediante la formula di correzione di Fridericia (QTcF) all'ECG di screening > 500 msec.
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione GI entro 6 mesi dal primo trattamento in studio.
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di nutrizione parenterale di routine.
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente o ulcera attiva
• Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane dal primo trattamento in studio.
• Presenza di eventuali tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non sono state risolte al grado 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane per il primo trattamento in studio.