Studie zum optimierten Management von Nivolumab basierend auf dem Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC (OMNIVORE-Studie)

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Nicht resezierbares fortgeschrittenes oder metastasiertes RCC, das sowohl klarzellige als auch nicht-klare Histologien umfasst.

oPatienten mit Verdacht auf metastasierendes RCC, die noch nicht pathologisch nachgewiesen wurden, können aufgenommen werden, wenn sie eine zytoreduktive Nephrektomie, Metatektomie oder Biopsie planen. Frisches Gewebe aus einem dieser Verfahren kann für die Anforderungen der klinischen Studie (Berechtigung Nr. 4) verwendet werden und als pathologische Bestätigung des RCC dienen. Die pathologische Bestätigung muss vor C1D1 dokumentiert werden.

• Verfügbarkeit von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) archivierten Tumorproben am Studienort, sofern verfügbar, und Bereitschaft des Probanden, sich vor Beginn der Behandlung einer obligatorischen frischen Tumorbiopsie zu unterziehen, es sei denn, dies ist medizinisch unsicher oder nicht machbar. Wenn beim Screening eine Zielläsion biopsiert wird, muss diese Läsion nach der Biopsie als Nicht-Zielläsion weiterverfolgt werden, es sei denn, es handelt sich um die einzige Zielläsion des Patienten. Wenn es nur eine Zielläsion gibt, sollte diese trotzdem als Zielläsion verfolgt werden.

  • Die Archivprobe muss ausreichend lebensfähiges Tumorgewebe enthalten.
  • Die Probe kann aus einem Gewebeblock (bevorzugt und sollte den höchsten Tumorgrad enthalten) oder mindestens 30 ungefärbten seriellen Schnitten bestehen. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss, Knochenmarksaspirat/-biopsie sind nicht akzeptabel.
• Zuvor unbehandelte oder behandelte Probanden ohne Einschränkung der vorherigen Linien systemischer Therapien sind erlaubt. Der Patient kann zuvor eine adjuvante Therapie erhalten haben.

• Messbare Erkrankung im Sinne von Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

  • Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten werden.

System Laborwert

• Hämatologisch

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2500 Zellen/µl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/µl
  • Thrombozytenzahl (plt) ≥ 100.000/µL
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500 Zellen/µl

• Nieren

  - Serum-Kreatinin ODER Berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

• Zur Berechnung der Kreatinin-Clearance wird die Cockcroft-Gault-Formel verwendet

• Leber und andere

  • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN
• Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen sollten AST und ALT ≤ 5 x ULN haben. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen sollten eine alkalische Phosphatase von ≤ 5 x ULN aufweisen

• Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit sollten ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN aufweisen.

  - Albumin > 2,5 g/dl

• Gerinnung

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei prophylaktischer oder therapeutischer Dosierung mit niedermolekularem Heparin)

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
    • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.
    • Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:
• Die vorherige Anwendung von systemischen Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung von metastasiertem RCC ist ausgeschlossen. Vorheriges IFN-α oder IL-2 ist erlaubt.
• Erhalt jeder Art von niedermolekularem Kinase-Inhibitor (einschließlich Kinase-Inhibitoren) innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung oder Erhalt einer Krebstherapie (einschließlich Prüftherapie, monoklonale Antikörper, Zytokintherapie) innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Prednison, Dexamethason, Cyclosporin, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studiendosis.
• Studienteilnehmer, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben, können früher als 2 Wochen nach der ersten Studiendosis aufgenommen werden (z. B. Steroide für akute Übelkeit oder krebsbedingte Schmerzen ≤ 10 mg Prednison).
• Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die physiologische Steroiddosen als Ersatz erhalten, können aufgenommen werden (≤ 10 mg Prednison).
• Die Anwendung von inhalativen, topischen, okulären oder intraartikulären Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden ist erlaubt.
• Behandlung mit einem Inhibitor des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktor-kappa-B-Liganden (RANKL) (z. Denosumab) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studiendosis.
• Strahlentherapie für RCC innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme einer einzelnen Bestrahlungsfraktion, die zur Linderung der Symptome verabreicht wird.
• Bekannte aktive Metastasen in Gehirn, Rückenmark oder Leptomeningen, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder Operation behandelt wurden und für mindestens 4 Wochen der ersten Studienbehandlung stabil sind, wie durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) dokumentiert und nachgewiesen kein laufender Bedarf an Steroiden.
• Andere Malignome als RCC innerhalb von 5 Jahren nach der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Risiko für Metastasen oder Tod und/oder behandelt mit erwartetem Heilungsergebnis (Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ der Brust, nicht muskelinvasives Urothelkarzinom).
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Nivolumab- oder Ipilimumab-Produkts.
• Jede aktive oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studiendosis) Autoimmunerkrankung oder -syndrom, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder immunsuppressive Medikamente erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus Erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit Vitiligo, kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, Hypo- oder Hyperthyreose oder chirurgischer Nebenniereninsuffizienz, die eine Hormonersatztherapie erfordern, dürfen sich anmelden.
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative, topische, okulare oder intraartikuläre Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierter Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening-Bildgebungs-CT des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Bekannte aktive oder chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening). Probanden mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörper gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Test) sind teilnahmeberechtigt. Hepatitis-B-Virus-DNA muss bei Patienten mit positiven Hepatitis-B-Core-Antikörpern vor Beginn der ersten Behandlung gewonnen werden.
• Aktive Hepatitis-C-Infektion. Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörpertest sind geeignet, wenn die PCR für Hepatitis-C-Virus-DNA negativ ist.
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Erhalt von therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studienbehandlung. Probanden, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe (für Zahnextraktionen/-verfahren) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 % müssen ein stabiles Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
• Verlängertes korrigiertes QT-Intervall durch die Fridericia-Korrekturformel (QTcF) beim Screening-EKG > 500 ms.
• Vorgeschichte einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder GI-Perforation innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung.
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer GI-Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Ernährung.
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde oder aktives Geschwür
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studienbehandlung.
• Vorhandensein von Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden und die nicht auf Grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0) oder Baseline vor der Verabreichung des Studienmedikaments aufgelöst werden.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen für die erste Studienbehandlung.