Studie av optimerad hantering av nivolumab baserat på respons hos patienter med avancerad RCC (OMNIVORE-studie)

• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG-prestandastatus på ≤ 2 inom 28 dagar före registrering.
• Ooperbar avancerad eller metastaserande RCC för att inkludera både klara och icke-klara histologier.

oPatienter som har misstänkt metastaserande RCC, som ännu inte har bevisats patologiskt, kan skrivas in om de planerar att genomgå en cytoreduktiv nefrektomi, metatektomi eller biopsi. Färsk vävnad från en av dessa procedurer kan användas för de kliniska prövningarnas krav (behörighet #4) samt fungera som patologisk bekräftelse av RCC. Den patologiska bekräftelsen måste dokumenteras före C1D1.

• Tillgänglighet på studieplatsen av formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) arkivtumörprover, när sådana finns, och försökspersonens vilja att genomgå obligatorisk ny tumörbiopsi innan behandlingen påbörjas, såvida det inte bedöms vara medicinskt osäkert eller inte genomförbart. Om en målskada biopsieras vid screening, måste denna lesion följas som icke-målskada efter biopsi om det inte är patientens enda målskada. Om det bara finns en målskada ska den följas som målskada oavsett.

  • Arkivprovet måste innehålla tillräcklig livskraftig tumörvävnad.
  • Provet kan bestå av ett vävnadsblock (föredraget och bör innehålla den högsta graden av tumör) eller minst 30 ofärgade seriesnitt. Finnålsaspiration, borstningar, cellpellets från pleurautgjutning, benmärgsaspiration/biopsi är inte acceptabla.
• Tidigare obehandlade eller behandlade försökspersoner utan begränsningar på tidigare rader av systemiska terapier är tillåtna. Patienten kan ha fått tidigare adjuvansbehandling.

• Mätbar sjukdom enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer RECIST 1.1 inom 28 dagar före registrering.

  • Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före första studiebehandlingen.

Systemlaboratorievärde

• Hematologiska

  • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2500 celler/µL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/µL
  • Trombocytantal (plt) ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusioner tillåtna)
  • Absolut lymfocytantal ≥ 500 celler/µL

• Njur

  --Serumkreatinin ELLER Beräknat kreatininclearance ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min

• Cockcroft-Gaults formel kommer att användas för att beräkna kreatininclearance

• Lever och andra

  • Bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN
• Patienter med dokumenterade levermetastaser bör ha ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN. Försökspersoner med dokumenterade lever- eller benmetastaser bör ha alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN

• Patienter med känd Gilberts sjukdom bör ha ett serumbilirubin ≤ 3 x ULN.

  --Albumin > 2,5 g/dL

• Koagulering

  • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)

  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (såvida inte vid profylaktisk eller terapeutisk dosering med lågmolekylärt heparin)

    • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 28 dagar före registrering. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd.
    • Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 120 dagar efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod.
    • Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier

• Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:
• Tidigare användning av systemiska checkpoint-hämmare för behandling av metastaserande RCC är utesluten. Tidigare IFN-a eller IL-2 är tillåtna.
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor efter inskrivningen eller mottagande av någon anti-cancerterapi (inklusive undersökningsterapi, monoklonala antikroppar, cytokinterapi) inom 4 veckor efter inskrivningen.
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till:
• prednison, dexametason, ciklosporin, azatioprin, metotrexat, talidomid, medel mot tumörnekrosfaktor (TNF) inom 2 veckor efter första studiedosen.
• Försökspersoner som har fått akuta, systemiska immunsuppressiva läkemedel i låga doser kan inkluderas (såsom steroider för akut illamående eller cancerrelaterad smärta ≤ 10 mg prednison) kan inkluderas tidigare än 2 veckor efter den första studiedosen.
• Patienter med binjurebarksvikt på fysiologiska ersättningsdoser av steroider kan inkluderas (≤ 10 mg prednison).
• Användning av inhalerade, topikala, okulära eller intraartikulära kortikosteroider och mineralokortikoider är tillåten.
• Behandling med en receptoraktivator av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL)-hämmare (t.ex. denosumab) inom 2 veckor efter den första studiedosen.
• Strålbehandling för RCC inom 14 dagar efter första studiebehandlingen med undantag för en enstaka fraktion av strålning som administreras för att lindra symtomen.
• Kända aktiva metastaser till hjärnan, ryggmärgen eller leptomeninges såvida de inte behandlas adekvat med strålbehandling, strålkirurgi eller kirurgi och är stabila under minst 4 veckors första studiebehandling som dokumenterats med magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT) och har inget pågående krav på steroider.
• Andra maligniteter än RCC inom 5 år efter den första studiebehandlingen med undantag för de med försumbar risk för metastaser eller död och/eller behandlade med förväntat kurativt resultat (carcinom in situ i livmoderhalsen, hudcancer i basal eller skivepitel, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ i bröstet, icke-muskelinvasivt urotelialt karcinom).
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsprotein.
• Känd överkänslighet mot någon komponent i nivolumab- eller ipilimumab-produkten.
• Varje aktiv eller nyligen anamnes (inom 6 månader efter första studiedosen) av autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till: myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillain-Barre syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. Patienter med vitiligo, kontrollerad typ I-diabetes mellitus, hypo- eller hypertyreoideasjukdom eller kirurgisk binjurebarksvikt som kräver hormonersättningsterapi tillåts att anmäla sig.
• Alla tillstånd som kräver behandling med kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annan immunsuppressiv medicin inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade, topikala, okulära eller intraartikulära steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Okontrollerad binjurebarksvikt.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserad lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet är tillåten.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Känd aktiv eller kronisk hepatit B-infektion (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)-test vid screening). Personer med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och positivt antikropp mot hepatit B-kärnantigentest) är berättigade. Hepatit B virus-DNA måste erhållas hos försökspersoner med positiv hepatit B-kärnantikropp före första behandlingsstart.
• Aktiv hepatit C-infektion. Försökspersoner som har ett positivt hepatit C-antikroppstest är berättigade om PCR är negativt för hepatit C viralt DNA.
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor efter första studiebehandlingen inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
• Mottagande av terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor efter första studiebehandlingen. Försökspersoner som får rutinmässig antibiotikaprofylax (för tandextraktioner/ingrepp) är berättigade.
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom New York Heart Association (NYHA) klass III eller högre, hjärtinfarkt inom de senaste 3 månaderna, instabila arytmier, instabil angina. Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier, eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 % måste ha en stabil kur som är optimerad enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog när så är lämpligt.
• Förlängt korrigerat QT-intervall med Fridericia-korrigeringsformeln (QTcF) vid screening-EKG > 500 msek.
• Anamnes på buk- eller trakeesofageal fistel eller GI-perforation inom 6 månader efter första studiebehandlingen.
• Kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion eller krav på rutinmässig parenteral näring.
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
• Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår eller aktivt sår
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter första studiebehandlingen.
• Förekomst av eventuella toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi som inte är lösta till grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0) eller baslinje före administrering av studieläkemedlet.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor för första studiebehandling.