Undersøgelse af optimeret behandling af Nivolumab baseret på respons hos patienter med avanceret RCC (OMNIVORE-undersøgelse)

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på ≤ 2 inden for 28 dage før registrering.
• Ikke-opererbar fremskreden eller metastatisk RCC til at inkludere både klare og ikke-klare histologier.

oPatienter, der har mistanke om metastatisk RCC, som endnu ikke er blevet patologisk bevist, kan tilmeldes, hvis de planlægger at gennemgå en cytoreduktiv nefrektomi, metatektomi eller biopsi. Frisk væv fra en af ​​disse procedurer kan bruges til de kliniske forsøgskrav (berettigelse #4) samt tjene som patologisk bekræftelse af RCC. Den patologiske bekræftelse skal dokumenteres før C1D1.

• Tilgængelighed på undersøgelsesstedet af formalinfikserede, paraffin-indlejrede (FFPE) arkivtumorprøver, når de er tilgængelige, og forsøgspersonens vilje til at gennemgå obligatorisk frisk tumorbiopsi før behandlingsstart, medmindre det er fastslået, at det er medicinsk usikkert eller ikke er muligt. Hvis en mållæsion biopsieres ved screening, skal denne læsion følges som ikke-mållæsion efter biopsien, medmindre det er patientens eneste mållæsion. Hvis der kun er én mållæsion, skal den følges som en mållæsion uanset.

  • Arkivprøven skal indeholde tilstrækkeligt levedygtigt tumorvæv.
  • Prøven kan bestå af en vævsblok (foretrukket og bør indeholde den højeste grad af tumor) eller mindst 30 ufarvede serielle snit. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemarvsaspirat/biopsi er ikke acceptable.
• Tidligere ubehandlede eller behandlede individer uden begrænsning på tidligere linjer af systemiske terapier er tilladt. Patienten kan have modtaget tidligere adjuverende behandling.

• Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i faste tumorer RECIST 1.1 inden for 28 dage før registrering.

  • Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling.

Systemlaboratorieværdi

• Hæmatologisk

  • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2500 celler/µL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/µL
  • Blodpladeantal (plt) ≥ 100.000/µL
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusioner tilladt)
  • Absolut lymfocyttal ≥ 500 celler/µL

• Renal

  --Serumkreatinin ELLER beregnet kreatininclearance ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min.

• Cockcroft-Gault-formlen vil blive brugt til at beregne kreatininclearance

• Hepatisk og andet

  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
• Personer med dokumenterede levermetastaser bør have ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN. Personer med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser bør have alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN

• Personer med kendt Gilberts sygdom bør have en serumbilirubin ≤ 3 x ULN.

  --Albumin > 2,5 g/dL

• Koagulering

  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)

  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre ved profylaktisk eller terapeutisk dosering med lavmolekylært heparin)

    • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage før registrering. BEMÆRK: Kvinder anses for at være fødedygtige, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
    • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke til 120 dage efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode.
    • Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Eksklusionskriterier

• Forsøgspersoner, der opfylder et af nedenstående kriterier, kan ikke deltage i undersøgelsen:
• Tidligere brug af systemiske checkpoint-hæmmere til behandling af metastatisk RCC er udelukket. Tidligere IFN-a eller IL-2 er tilladt.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmere (inklusive undersøgelseskinasehæmmere) inden for 2 uger efter tilmelding eller modtagelse af enhver form for kræftbehandling (inklusive undersøgelsesterapi, monoklonale antistoffer, cytokinterapi) inden for 4 uger efter tilmelding.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder men ikke begrænset til:
• prednison, dexamethason, cyclosporin, azathioprin, methotrexat, thalidomid, midler mod tumornekrosefaktor (TNF) inden for 2 uger efter første undersøgelsesdosis.
• Forsøgspersoner, der har modtaget akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin, kan blive inkluderet (såsom steroider mod akut kvalme eller cancerrelaterede smerter ≤ 10 mg prednison) kan blive indskrevet tidligere end 2 uger efter første undersøgelsesdosis.
• Personer med binyrebarkinsufficiens på fysiologiske erstatningsdoser af steroider kan inkluderes (≤ 10 mg prednison).
• Brug af inhalerede, topiske, okulære eller intraartikulære kortikosteroider og mineralokortikoider er tilladt.
• Behandling med en receptoraktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL) inhibitor (f.eks. denosumab) inden for 2 uger efter første undersøgelsesdosis.
• Strålebehandling for RCC inden for 14 dage efter første undersøgelsesbehandling med undtagelse af en enkelt fraktion af stråling administreret til lindring af symptomer.
• Kendte aktive metastaser til hjernen, rygmarven eller leptomeninges, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling, strålekirurgi eller kirurgi og stabil i mindst 4 ugers første undersøgelsesbehandling som dokumenteret ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) billeddannelse og har intet løbende behov for steroider.
• Andre maligne sygdomme end RCC inden for 5 år efter første undersøgelsesbehandling med undtagelse af dem med ubetydelig risiko for metastaser eller død og/eller behandlet med forventet helbredende resultat (carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer, duktalt karcinom in situ i brystet, ikke-muskelinvasivt urotelialt karcinom).
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein.
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i nivolumab- eller ipilimumab-produktet.
• Enhver aktiv eller nylig historie (inden for 6 måneder efter første undersøgelsesdosis) af autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv medicin, herunder men ikke begrænset til: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Guillain-Barre syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis. Personer med vitiligo, kontrolleret type I diabetes mellitus, hypo- eller hyperthyreoideasygdom eller kirurgisk binyrebarkinsufficiens, der kræver hormonsubstitutionsbehandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Enhver tilstand, der kræver behandling med kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede, topiske, okulære eller intraartikulære steroider og adrenal erstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Ukontrolleret binyrebarkinsufficiens.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiseret lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af billeddiagnostik CT af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet er tilladt.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Kendt aktiv eller kronisk hepatitis B-infektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening). Personer med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigentest) er berettiget. Hepatitis B viralt DNA skal opnås hos forsøgspersoner med positivt hepatitis B kerneantistof før første behandlingsstart.
• Aktiv hepatitis C-infektion. Forsøgspersoners positive hepatitis C antistoftest er berettiget, hvis PCR er negativ for hepatitis C viralt DNA.
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger efter første undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
• Modtagelse af terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger efter første undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner, der modtager rutinemæssig antibiotikaprofylakse (til tandudtrækninger/procedurer), er berettigede.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom New York Heart Association (NYHA) klasse III eller højere, myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 45 % skal være på et stabilt regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, når det er relevant.
• Forlænget korrigeret QT-interval med Fridericia-korrektionsformlen (QTcF) ved screening EKG > 500 msek.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforation inden for 6 måneder efter første undersøgelsesbehandling.
• Kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral ernæring.
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
• Alvorligt, ikke-helende eller opløsende sår eller aktivt sår
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter første undersøgelsesbehandling.
• Tilstedeværelse af enhver toksicitet, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, som ikke er løst til grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger til første undersøgelsesbehandling.