Tanulmány a nivolumab optimalizált kezeléséről az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek reakciója alapján (OMNIVORE vizsgálat)

• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus RCC, amely magában foglalja mind a tiszta sejteket, mind a nem tiszta szöveteket.

o Azok a betegek, akiknél metasztatikus RCC-re gyanakodtak, ami kórosan még nem bizonyított, bevonhatók, ha citoreduktív nefrektómiát, metastectomiát vagy biopsziát terveznek. Az egyik ilyen eljárásból származó friss szövet felhasználható a klinikai vizsgálat követelményeihez (4. alkalmasság), valamint az RCC kóros megerősítéseként szolgálhat. A patológiás megerősítést a C1D1 előtt dokumentálni kell.

• A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) archivális tumorminták elérhetősége a vizsgálat helyszínén, ha rendelkezésre állnak, és az alany hajlandósága kötelező friss tumorbiopszián átesni a kezelés megkezdése előtt, kivéve, ha orvosilag nem biztonságos vagy nem kivitelezhető. Ha a szűrés során egy céllézióból biopsziát vesznek, akkor ezt a léziót nem céllézióként kell követni a biopszia után, kivéve, ha ez a beteg egyetlen célléziója. Ha csak egy céllézió van, azt ettől függetlenül céllézióként kell követni.

  • Az archív mintának megfelelő életképes daganatszövetet kell tartalmaznia.
  • A minta állhat egy szövetblokkból (előnyös, és a legmagasabb fokozatú daganatot kell tartalmaznia) vagy legalább 30 festetlen sorozatmetszetből. Finomtűs aspiráció, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet, csontvelő aspiráció/biopszia nem elfogadható.
• Korábban nem kezelt vagy kezelt alanyok a korábbi szisztémás terápiák korlátozása nélkül megengedettek. Előfordulhat, hogy a beteg korábban adjuváns kezelést kapott.

• Mérhető betegség, a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RECIST 1.1 által meghatározottak szerint a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

  • Mutassa be a megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Az összes szűrőlaboratóriumot az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül be kell szerezni.

Rendszer laboratóriumi értéke

• Hematológiai

  • Fehérvérsejt (WBC) ≥ 2500 sejt/µL
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/µL
  • Thrombocytaszám (plt) ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (transzfúzió megengedett)
  • Abszolút limfocitaszám ≥ 500 sejt/µL

• Vese

  --Szérum kreatinin VAGY számított kreatinin-clearance ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/perc

• A Cockcroft-Gault képletet fogják használni a kreatinin-clearance kiszámításához

• Máj és egyéb

  • Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 × ULN
• A dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező alanyok AST és ALT értékének ≤ 5 x ULN-nek kell lennie. A dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező alanyok alkalikus foszfatázszintjének ≤ 5 x ULN-nek kell lennie

• Az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek szérumbilirubinszintjének ≤ 3 x ULN-nek kell lennie.

  -- Albumin > 2,5 g/dl

• Alvadás

  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)

  • Aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (kivéve, ha profilaktikus vagy terápiás adagolást alkalmaznak kis molekulatömegű heparinnal)

    • A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a regisztrációt megelőző 28 napon belül. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzában vannak.
    • A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a beleegyezésüktől számítva a kezelés abbahagyását követő 120 napig. A két fogamzásgátlási módszer két barrier módszerből, vagy egy barrier módszerből és egy hormonális módszerből állhat.
    • A felvételt készítő orvos vagy a protokollal megbízott személy meghatározása szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Kizárási kritériumok

• Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:
• A szisztémás ellenőrzőpont-gátlók korábbi alkalmazása a metasztatikus RCC kezelésére kizárt. Előzetes IFN-α vagy IL-2 megengedett.
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlókat is) átvétele a beiratkozást követő 2 héten belül, vagy bármilyen rákellenes terápia (beleértve a vizsgálati terápiát, monoklonális antitestek, citokin terápia) átvétele a beiratkozást követő 4 héten belül.
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan:
• prednizon, dexametazon, ciklosporin, azatioprin, metotrexát, talidomid, tumor nekrózis faktor (TNF) szerek az első vizsgálati adagot követő 2 héten belül.
• Az akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kapó alanyok (például akut hányinger vagy rákkal kapcsolatos fájdalom kezelésére alkalmazott szteroidok ≤ 10 mg prednizon) az első vizsgálati adag 2 hétnél hamarabb is bevonhatók.
• A szteroidok fiziológiás helyettesítő dózisával (≤ 10 mg prednizon) szenvedő, mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek bevonhatók.
• Inhalációs, helyi, okuláris vagy intraartikuláris kortikoszteroidok és mineralokortikoidok alkalmazása megengedett.
• Kezelés a nukleáris faktor kappa-B ligandum (RANKL) gátló receptor aktivátorával (pl. denosumab) az első vizsgálati adagot követő 2 héten belül.
• RCC sugárterápia az első vizsgálati kezelést követő 14 napon belül, kivéve a tünetek enyhítésére alkalmazott sugárzás egyetlen frakcióját.
• Ismert aktív metasztázisok az agyban, a gerincvelőben vagy a leptomeningesben, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával, sugársebészettel vagy műtéttel, és stabilak az első vizsgálati kezeléstől számított legalább 4 hétig, amint azt mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy számítógépes tomográfiás (CT) képalkotás dokumentálja, és nincs folyamatos igény a szteroidokra.
• RCC-n kívüli rosszindulatú daganatok az első vizsgálati kezelést követő 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható a metasztázisok vagy a halálozás kockázata és/vagy a kezelés várható gyógyító eredménnyel jár (méhnyak in situ karcinóma, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, lokalizált prosztatarák, ductalis carcinoma in situ az emlőben, nem izom-invazív uroteliális karcinóma).
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjével szemben.
• Ismert túlérzékenység a nivolumab vagy ipilimumab termék bármely összetevőjével szemben.
• Bármilyen aktív vagy közelmúltbeli anamnézisben (az első vizsgálati adagtól számított 6 hónapon belül) autoimmun betegség vagy szindróma, amely szisztémás kortikoszteroidokat (>10 mg prednizon egyenérték) vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényel, beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegner granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis. Vitiligoban, kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban, hypo- vagy hyperthyreosisban vagy műtéti mellékvese-elégtelenségben szenvedő, hormonpótló kezelést igénylő alanyok jelentkezhetnek.
• Bármilyen állapot, amely kortikoszteroiddal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában ≤ 10 mg napi prednizon ekvivalens inhalációs, helyi, okuláris vagy intraartikuláris szteroidok és mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek.
• Kontrollálatlan mellékvese-elégtelenség.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szervezett tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi képalkotó CT-n. A sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás anamnézisben megengedett.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára.
• Ismert aktív vagy krónikus hepatitis B fertőzés (amit pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt mutatott ki a szűréskor). Azok a személyek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B-fertőzés (a HBsAg-teszt negatív és a hepatitis B magantigén-tesztje pozitív antitesttel rendelkezik), jogosultak. A hepatitis B vírus DNS-ét az első kezelés megkezdése előtt be kell szerezni azoknál az alanyoknál, akiknél pozitív hepatitis B core antitest van.
• Aktív hepatitis C fertőzés. A pozitív hepatitis C ellenanyag-teszt alkalmas, ha a PCR negatív a hepatitis C vírus DNS-ére.
• Súlyos fertőzések az első vizsgálati kezelést követő 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés, a bakteriémia vagy a súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatti kórházi kezelést.
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumok kézhezvétele az első vizsgálati kezelést követő 2 héten belül. Azok az alanyok, akik rutin antibiotikus profilaxisban részesülnek (foghúzáshoz/eljárásokhoz) jogosultak.
• Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, mint például a New York Heart Association (NYHA) III. osztálya vagy magasabb, szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina. Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumokat nem teljesítő pangásos szívelégtelenségben vagy a bal kamrai ejekciós frakcióban < 45%-ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált kezelési rendet kell alkalmazni, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• A Fridericia korrekciós képlet (QTcF) által meghosszabbított korrigált QT-intervallum EKG szűrésen > 500 msec.
• Hasi vagy tracheoesophagealis fisztula vagy GI-perforáció a kórtörténetben az első vizsgálati kezelést követő 6 hónapon belül.
• A GI-elzáródás vagy a rutin parenterális táplálás szükségességének klinikai jelei vagy tünetei.
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással.
• Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb vagy aktív fekély
• Nagy műtéti beavatkozás az első vizsgálati kezelést követő 4 héten belül.
• A korábbi rákellenes terápiának tulajdonított toxicitások jelenléte, amelyek nem oldódtak meg az 1. fokozatig (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió) vagy a vizsgálati gyógyszer beadása előtti kiindulási állapotig.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
• Élő, legyengített vakcina beadása 4 héten belül az első vizsgálati kezeléshez.