Estudo de gerenciamento otimizado de nivolumabe com base na resposta em pacientes com CCR avançado (Estudo OMNIVORE)

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de ≤ 2 dentro de 28 dias antes do registro.
• RCC avançado ou metastático irressecável para incluir histologias de células claras e não claras.

oPacientes com suspeita de CCR metastático, que ainda não foi patologicamente comprovado, podem ser inscritos se planejarem se submeter a uma nefrectomia citorredutora, metastectomia ou biópsia. O tecido fresco de um desses procedimentos pode ser usado para os requisitos do ensaio clínico (elegibilidade nº 4), além de servir como confirmação patológica do CCR. A confirmação patológica deve ser documentada antes de C1D1.

• Disponibilidade no local do estudo de espécimes de tumor de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE), quando disponíveis, e disposição do sujeito de se submeter a uma biópsia de tumor fresco obrigatória antes do início do tratamento, a menos que seja clinicamente inseguro ou inviável. Se uma lesão-alvo for biopsiada na triagem, essa lesão deve ser seguida como lesão não-alvo após a biópsia, a menos que seja a única lesão-alvo do paciente. Se houver apenas uma lesão-alvo, ela deve ser seguida como uma lesão-alvo independentemente.

  • A amostra de arquivo deve conter tecido tumoral viável adequado.
  • A amostra pode consistir em um bloco de tecido (de preferência e deve conter o grau mais alto de tumor) ou pelo menos 30 seções seriadas não coradas. Aspiração com agulha fina, escovados, sedimento celular de derrame pleural, aspirado/biópsia de medula óssea não são aceitáveis.
• Indivíduos previamente não tratados ou tratados sem limite nas linhas anteriores de terapias sistêmicas são permitidos. O paciente pode ter recebido terapia adjuvante anterior.

• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos RECIST 1.1 no prazo de 28 dias antes do registro.

  • Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os exames laboratoriais devem ser obtidos até 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.

Valor de Laboratório do Sistema

• hematológica

  • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2500 células/µL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/µL
  • Contagem de plaquetas (plt) ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusões permitidas)
  • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500 células/µL

• Renal

  --Creatinina sérica OU depuração de creatinina calculada ≤ 1,5 x LSN ≥ 40 mL/min

• A fórmula de Cockcroft-Gault será usada para calcular a depuração de creatinina

• Hepático e Outros

  • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Fosfatase Alcalina ≤ 2,5 × LSN
• Indivíduos com metástases hepáticas documentadas devem ter AST e ALT ≤ 5 x LSN. Indivíduos com metástases hepáticas ou ósseas documentadas devem ter fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN

• Indivíduos com doença de Gilbert conhecida devem ter bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.

  --Albumina > 2,5 g/dL

• Coagulação

  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)

  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que em dosagem profilática ou terapêutica com heparina de baixo peso molecular)

    • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 28 dias antes do registro. NOTA: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
    • Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 120 dias após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal.
    • Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:
• O uso prévio de inibidores de checkpoint sistêmicos para o tratamento de CCR metastático está excluído. IFN-α ou IL-2 prévios são permitidos.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidores de quinase em investigação) dentro de 2 semanas após a inscrição ou recebimento de qualquer terapia anticâncer (incluindo terapia experimental, anticorpos monoclonais, terapia com citocinas) dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros:
• prednisona, dexametasona, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes antifator de necrose tumoral (TNF) dentro de 2 semanas após a primeira dose do estudo.
• Indivíduos que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem podem ser inscritos (como esteróides para náusea aguda ou dor relacionada ao câncer ≤ 10 mg de prednisona) podem ser inscritos antes de 2 semanas da primeira dose do estudo.
• Indivíduos com insuficiência adrenal em doses fisiológicas de reposição de esteróides podem ser inscritos (≤ 10 mg de prednisona).
• É permitido o uso de corticoides e mineralocorticoides inalatórios, tópicos, oculares ou intra-articulares.
• O tratamento com um ativador do receptor do fator nuclear kappa-B ligante (RANKL) inibidor (por exemplo denosumabe) dentro de 2 semanas após a primeira dose do estudo.
• Radioterapia para CCR dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo, com exceção de uma única fração de radiação administrada para paliação dos sintomas.
• Metástases ativas conhecidas no cérebro, medula espinhal ou leptomeninges, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia, radiocirurgia ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas do primeiro tratamento do estudo, conforme documentado por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) e tendo sem necessidade contínua de esteróides.
• Malignidades diferentes do CCR dentro de 5 anos do primeiro tratamento do estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástases ou morte e/ou tratados com resultado curativo esperado (carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma urotelial invasivo não muscular).
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteína de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto nivolumab ou ipilimumab.
• Qualquer história ativa ou recente (dentro de 6 meses da primeira dose do estudo) de doença autoimune ou síndrome que requer corticosteroides sistêmicos (>10 mg diários equivalentes à prednisona) ou medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus sistêmico eritematoso, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I controlado, doença hipo ou hipertireoidiana ou insuficiência adrenal cirúrgica que necessitem de terapia de reposição hormonal podem se inscrever.
• Qualquer condição que exija tratamento com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outra medicação imunossupressora dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios, tópicos, oculares ou intra-articulares e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Insuficiência adrenal descontrolada.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizada, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na TC de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• Infecção por hepatite B ativa ou crônica conhecida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem). Indivíduos com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e anticorpo positivo para o teste de antígeno central da hepatite B) são elegíveis. O ADN viral da hepatite B tem de ser obtido em indivíduos com anticorpos core positivos para a hepatite B antes do início do primeiro tratamento.
• Infecção ativa por hepatite C. Indivíduos com teste positivo de anticorpo para hepatite C são elegíveis se a PCR for negativa para DNA viral da hepatite C.
• Infecções graves dentro de 4 semanas após o primeiro tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Recebimento de antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas após o primeiro tratamento do estudo. Indivíduos que recebem profilaxia antibiótica de rotina (para extrações/procedimentos dentários) são elegíveis.
• Doença cardiovascular significativa, como classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis, angina instável. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% devem estar em um regime estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista quando apropriado.
• Intervalo QT corrigido prolongado pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) na triagem de EKG > 500 mseg.
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração GI dentro de 6 meses após o primeiro tratamento do estudo.
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução GI ou necessidade de nutrição parenteral de rotina.
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência ou úlcera ativa
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas após o primeiro tratamento do estudo.
• Presença de quaisquer toxicidades atribuídas à terapia anti-câncer anterior que não foram resolvidas para o grau 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4.0) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas para o primeiro tratamento do estudo.