Studie optimalizované léčby nivolumabu na základě odpovědi u pacientů s pokročilým RCC (studie OMNIVORE)

• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG ≤ 2 během 28 dnů před registrací.
• Neresekabilní pokročilý nebo metastatický RCC zahrnující jak jasnobuněčnou, tak nejasnou histologii.

o Pacienti s podezřením na metastatický RCC, který nebyl dosud patologicky prokázán, mohou být zařazeni, pokud plánují podstoupit cytoredukční nefrektomii, metastektomii nebo biopsii. Čerstvá tkáň z jednoho z těchto postupů může být použita pro požadavky klinické studie (způsobilost č. 4) a také sloužit jako patologické potvrzení RCC. Patologické potvrzení musí být zdokumentováno před C1D1.

• Dostupnost archivních vzorků nádorů fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE) v místě studie, pokud jsou k dispozici, a ochota subjektu podstoupit povinnou čerstvou biopsii nádoru před zahájením léčby, pokud není stanoveno, že je z lékařského hlediska nebezpečné nebo neproveditelné. Pokud je cílová léze biopsií při screeningu, musí být tato léze po biopsii sledována jako necílová léze, pokud to není jediná cílová léze pacienta. Pokud existuje pouze jedna cílová léze, měla by být bez ohledu na to sledována jako cílová léze.

  • Archivní vzorek musí obsahovat adekvátní životaschopnou nádorovou tkáň.
  • Vzorek se může skládat z tkáňového bloku (upřednostňuje se a měl by obsahovat nádor nejvyššího stupně) nebo alespoň 30 nebarvených sériových řezů. Aspirace tenkou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku, aspirát/biopsie kostní dřeně nejsou přijatelné.
• Jsou povoleny dříve neléčené nebo léčené subjekty bez omezení na předchozí linie systémových terapií. Pacientka mohla mít předchozí adjuvantní terapii.

• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů RECIST 1.1 během 28 dnů před registrací.

  • Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře mají být získány do 28 dnů před první studijní léčbou.

Systémová laboratorní hodnota

• Hematologické

  • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2500 buněk/µl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/µL
  • Počet krevních destiček (plt) ≥ 100 000/ul
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (transfuze povoleny)
  • Absolutní počet lymfocytů ≥ 500 buněk/µL

• Renální

  – Sérový kreatinin NEBO Vypočtená clearance kreatininu ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

• K výpočtu clearance kreatininu bude použit Cockcroft-Gaultův vzorec

• Jaterní a jiné

  • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN
• Jedinci s prokázanými jaterními metastázami by měli mít AST a ALT ≤ 5 x ULN. Jedinci s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami by měli mít alkalickou fosfatázu ≤ 5 x ULN

• Jedinci se známou Gilbertovou chorobou by měli mít sérový bilirubin ≤ 3 x ULN.

  --Albumin > 2,5 g/dl

• Koagulace

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)

  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou profylaktického nebo terapeutického dávkování nízkomolekulárního heparinu)

    • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů před registrací. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
    • Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 120 dnů po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.
    • Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení

• Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:
• Předchozí použití inhibitorů systémových kontrolních bodů pro léčbu metastatického RCC je vyloučeno. Předchozí IFN-a nebo IL-2 je povolen.
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy) do 2 týdnů od zařazení nebo přijetí jakékoli protinádorové terapie (včetně zkoumané terapie, monoklonálních protilátek, cytokinové terapie) do 4 týdnů od zařazení.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky včetně, ale bez omezení na:
• prednison, dexamethason, cyklosporin, azathioprin, metotrexát, thalidomid, látky proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF) do 2 týdnů od první studijní dávky.
• Subjekty, které dostaly akutní, nízké dávky systémových imunosupresivních léků, mohou být zařazeny (jako jsou steroidy pro akutní nevolnost nebo bolest související s rakovinou ≤ 10 mg prednisonu) mohou být zařazeny dříve než za 2 týdny první studijní dávky.
• Mohou být zařazeni jedinci s adrenální insuficiencí na fyziologických substitučních dávkách steroidů (< 10 mg prednisonu).
• Je povoleno použití inhalačních, topických, očních nebo intraartikulárních kortikosteroidů a mineralokortikoidů.
• Léčba inhibitorem receptorového aktivátoru nukleárního faktoru kappa-B ligand (RANKL) (např. denosumab) do 2 týdnů od první studijní dávky.
• Radioterapie pro RCC během 14 dnů od první studijní léčby s výjimkou jediné frakce záření podávané pro zmírnění symptomů.
• Známé aktivní metastázy do mozku, míchy nebo leptomeningů, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií, radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů první studijní léčby, jak je dokumentováno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) a mají žádný trvalý požadavek na steroidy.
• Malignity jiné než RCC během 5 let od první studijní léčby s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a/nebo léčených s očekávaným léčebným výsledkem (karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu, nesvalový invazivní uroteliální karcinom).
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku nivolumab nebo ipilimumab.
• Jakákoli aktivní nebo nedávná anamnéza (během 6 měsíců od první studijní dávky) autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové kortikosteroidy (>10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení na: myasthenia gravis, myositis, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Subjekty s vitiligem, kontrolovaným diabetes mellitus I. typu, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nebo chirurgickou adrenální insuficiencí vyžadující hormonální substituční terapii se mohou zapsat.
• Jakýkoli stav vyžadující léčbu kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 14 dnů od první dávky studovaného léku. Inhalační, topické, oční nebo intraartikulární steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách ≤ 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Nekontrolovaná adrenální insuficience.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizované pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém zobrazovacím CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena.
• Známá anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Známá aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu). Subjekt s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovaný jako pacient s negativním HBsAg testem a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B) je způsobilý. DNA viru hepatitidy B musí být získána u subjektů s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B před prvním zahájením léčby.
• Aktivní infekce hepatitidou C. Subjekty s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilé, pokud je PCR negativní na DNA viru hepatitidy C.
• Závažné infekce během 4 týdnů od první studijní léčby včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.
• Příjem terapeutických perorálních nebo IV antibiotik do 2 týdnů od první studijní léčby. Subjekty, které dostávají rutinní antibiotickou profylaxi (pro dentální extrakce/procedury), jsou způsobilé.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je New York Heart Association (NYHA) třída III nebo vyšší, infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 45 % musí být na stabilním režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
• Prodloužený korigovaný QT interval pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) při screeningovém EKG > 500 ms.
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo perforace GI během 6 měsíců od první studijní léčby.
• Klinické známky nebo příznaky GI obstrukce nebo nutnost rutinní parenterální výživy.
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána nebo aktivní vřed
• Velký chirurgický výkon do 4 týdnů od první studijní léčby.
• Přítomnost jakýchkoli toxicit přisuzovaných předchozí protinádorové léčbě, které nejsou vyřešeny na stupeň 1 (společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky verze 4.0) nebo výchozí stav před podáním studovaného léku.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů pro první studijní léčbu.