Durvalumab 和 Tremelimumab 治疗未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者

纳入标准：

• 书面知情同意书。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 预期寿命 >= 52 周。
• 血红蛋白 >= 11.0 克/分升。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（> 1500/mm^3）。
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（>100,000/mm^3）。
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]/丙氨酸氨基转移酶 [ALT] 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限。
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐清除率 (CL) > 40 mL/min。
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 同意 MD 安德森实验室协议 PA13-0291 和 LAB02-152。
• 在接受第一剂 durvalumab 和 tremelimumab 之前、2 剂和 4 剂 durvalumab 和 tremelimumab 之后、第 2 次治疗给药和第 4 次治疗给药之后，愿意收集外周血单核细胞和骨髓活检。
• 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌。
• 在最近的骨扫描、计算机断层扫描 (CT) 扫描和/或磁共振成像 (MRI) 中发现骨转移性疾病的证据。
• 无症状或症状轻微的患者（前列腺癌相关疼痛不需要麻醉药）。
• 根据前列腺癌工作组 3 (PCWG3) 的前列腺特异性抗原 (PSA) 和/或影像学标准定义的去势血清睾酮水平（=< 1.7 nmol/L 或 50 ng/dL）的激素治疗期间肿瘤进展。 在整个研究过程中，必须通过手术或医疗手段维持睾酮的去势水平。

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工），之前参加过本研究。
• 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
• 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA4，包括 tremelimumab。
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了： 1) 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前没有已知的活动性疾病 >= 5 年，并且复发的潜在风险较低。 2) 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑没有疾病证据。 3) 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（例如浅表性膀胱癌）。
• 内脏转移至肝脏的证据。
• 先前使用基于紫杉烷的化学疗法治疗去势抵抗性前列腺癌。
• 接受最后一剂抗癌治疗（免疫治疗、内分泌治疗 [例如，醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺]、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）=< 首次给药前 28 天研究药物。 （除了之前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂进行的任何治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA4，包括 tremelimumab。）
• 在首次给予 durvalumab 或 tremelimumab 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 >= 470 毫秒。 检测到任何具有临床意义的异常，需要三次心电图 (ECG) 结果和使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 >= 470 毫秒，根据 3 次心电图 (ECG) 计算得出。
• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，但以下情况除外：鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇，不超过 10 mg/天的强的松或等效剂量皮质类固醇或类固醇作为超敏反应（例如 CT 扫描术前用药）。
• 来自先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 等级 >= 2）。 可能包括具有无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性的受试者（例如，听力损失、周围神经病变）。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者；
  • 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征后）激素替代治疗稳定；
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病；
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医师后；
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
  • 有憩室炎病史的受试者只有在咨询并征得研究医师同意后才能纳入。
• 原发性免疫缺陷病史。
• 同种异体器官移植史。
• 对 durvalumab 和 tremelimumab 的组合过敏史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意的能力。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 已知使用 HBV 表面抗原 (HBV sAg) 检测乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性或使用 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性或表明急性或慢性感染的 HCV 抗体检测阳性史。
• 软脑膜癌病史。
• 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受过减毒活疫苗接种。
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
• 脑转移或脊髓压迫，除非在研究治疗开始前至少 28 天无症状或经治疗且停用类固醇和抗惊厥药后情况稳定。 筛选时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行脑部 CT/MRI 检查。
• 癫痫发作不受控制的受试者。
• 不愿采用有效避孕措施的具有生育潜力的男性患者，从筛查到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天，以较长时间段为准。
• 在过去 5 年内需要放疗或全身治疗，或在 24 个月内复发概率 >= 30% 的恶性肿瘤 [本研究中治疗的除外]（非黑色素瘤皮肤癌或 Ta 尿路上皮癌除外）