Durvalumab y Tremelimumab en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida >= 52 semanas.
• Hemoglobina >= 11,0 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3).
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3).
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]/alanina aminotransferasa [ALT] glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad.
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Consentimiento para el protocolo de laboratorio MD Anderson PA13-0291 y LAB02-152.
• Dispuesto a obtener células mononucleares de sangre periférica y biopsias de médula ósea antes de recibir la primera dosis de durvalumab y tremelimumab, después de 2 dosis y 4 dosis de durvalumab y tremelimumab, después de la administración del segundo tratamiento y la administración del cuarto tratamiento.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
• Evidencia de enfermedad metastásica en el hueso observada en la gammagrafía ósea más reciente, tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética nuclear (RMN).
• Pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos (no requieren narcóticos para el dolor relacionado con el cáncer de próstata).
• Progresión tumoral durante la terapia hormonal con niveles de castración de testosterona sérica (=< 1,7 nmol/L o 50 ng/dL) definidos por el antígeno prostático específico (PSA) y/o criterios radiográficos según el Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3). Los niveles de castración de testosterona deben mantenerse por medios quirúrgicos o médicos durante la realización del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio), inscripción previa en el presente estudio.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto: 1) Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. 2) Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad. 3) Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de vejiga superficial).
• Evidencia de metástasis visceral al hígado.
• Uso previo de quimioterapia basada en taxanos para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (inmunoterapia, terapia endocrina [p. ej., acetato de abiraterona, enzalutamida], terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) = < 28 días antes de la primera dosis de fármaco de estudio. (con la excepción de cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab).
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms. Cualquier anomalía clínicamente significativa detectada requiere resultados de electrocardiograma (ECG) por triplicado y un intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG).
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de: corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un equivalente corticosteroides o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada).
• Cualquier toxicidad no resuelta (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] grado >= 2) de la terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia;
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal;
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica;
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio;
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
  • Los sujetos con antecedentes de diverticulitis pueden incluirse solo después de la consulta y aprobación del médico del estudio.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a la combinación de durvalumab y tremelimumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) con la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBV sAg) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) con ácido ribonucleico (ARN) del VHC o prueba de anticuerpos contra el VHC que indica infección aguda o crónica.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que sean asintomáticas o tratadas y estables sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Pacientes masculinos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, lo que sea mayor.
• Una neoplasia maligna [diferente a la tratada en este estudio] que requirió radioterapia o tratamiento sistémico en los últimos 5 años, o que tiene una probabilidad >= 30 % de recurrencia dentro de los 24 meses (excepto el cáncer de piel no melanoma o los carcinomas uroteliales Ta)