Durvalumab et Tremelimumab dans le traitement des patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie >= 52 semaines.
• Hémoglobine >= 11,0 g/dL.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3).
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (>100 000 par mm^3).
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]/alanine aminotransférase [ALT] glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Clairance de la créatinine (CL) sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Consentement au protocole de laboratoire MD Anderson PA13-0291 et LAB02-152.
• Disposé à faire prélever des cellules mononucléaires du sang périphérique et des biopsies de la moelle osseuse avant de recevoir la première dose de durvalumab et de tremelimumab, après 2 et 4 doses de durvalumab et de tremelimumab, après la 2e administration du traitement et la 4e administration du traitement.
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Preuve d'une maladie métastatique de l'os observée sur la dernière scintigraphie osseuse, tomodensitométrie (TDM) et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
• Patients asymptomatiques ou peu symptomatiques (n'ont pas besoin de narcotiques pour la douleur liée au cancer de la prostate).
• Progression tumorale sous hormonothérapie avec des niveaux de testostérone sérique castrés (=< 1,7 nmol/L ou 50 ng/dL) définis par l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et/ou des critères radiographiques selon le Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3). Les niveaux de castration de testostérone doivent être maintenus par des moyens chirurgicaux ou médicaux tout au long de la conduite de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude), inscription antérieure à la présente étude.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA4, y compris le tremelimumab.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de : 1) Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue > = 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive. 2) Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie. 3) Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie (par exemple, cancer superficiel de la vessie).
• Preuve de métastases viscérales au foie.
• Utilisation antérieure d'une chimiothérapie à base de taxane pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration.
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (immunothérapie, thérapie endocrinienne [p. médicament à l'étude. (à l'exception de tout traitement antérieur par un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, dont le durvalumab ou un anti-CTLA4, dont le tremelimumab.)
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 ms. Toute anomalie cliniquement significative détectée nécessite des résultats d'électrocardiogramme (ECG) en triple et un intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculée à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception de : corticoïdes intranasaux et inhalés ou corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un équivalent corticostéroïde ou stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie).
• Toute toxicité non résolue (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade >= 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique).

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ;
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ;
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique ;
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude ;
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
  • Les sujets ayant des antécédents de diverticulite ne peuvent être inclus qu'après consultation et approbation du médecin de l'étude.
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Antécédents d'allogreffe d'organe.
• Antécédent d'hypersensibilité à l'association durvalumab et tremelimumab.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite B chronique, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) à l'aide du test de l'antigène de surface du VHB (HBV sAg) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou d'anticorps du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière à moins qu'elles ne soient asymptomatiques ou traitées et stables sans stéroïdes et anticonvulsivants pendant au moins 28 jours avant le début du traitement de l'étude. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une tomodensitométrie/IRM du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
• Sujets présentant des crises incontrôlées.
• Patients de sexe masculin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, selon la période la plus longue.
• Une tumeur maligne [autre que celle traitée dans cette étude] qui a nécessité une radiothérapie ou un traitement systémique au cours des 5 dernières années, ou a une probabilité de récidive >= 30 % dans les 24 mois (sauf pour le cancer de la peau non mélanome ou les carcinomes urothéliaux Ta)