Durvalumabe e Tremelimumabe no tratamento de pacientes virgens de quimioterapia com câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida >= 52 semanas.
• Hemoglobina >= 11,0 g/dL.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3).
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3).
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]/alanina aminotransferase [ALT] glutamato piruvato transaminase sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal.
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Consentimento com o protocolo do laboratório MD Anderson PA13-0291 e LAB02-152.
• Disposto a coletar células mononucleares do sangue periférico e biópsias de medula óssea antes de receber a primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe, após 2 doses e 4 doses de durvalumabe e tremelimumabe, após a 2ª administração do tratamento e a 4ª administração do tratamento.
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Evidência de doença metastática para o osso observada na cintilografia óssea mais recente, tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (MRI).
• Pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos (não necessitam de narcóticos para dor relacionada ao câncer de próstata).
• Progressão do tumor durante a terapia hormonal com níveis de castração de testosterona sérica (=< 1,7 nmol/L ou 50 ng/dL) definida pelo antígeno específico da próstata (PSA) e/ou critérios radiográficos de acordo com o Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3). Os níveis castrados de testosterona devem ser mantidos por meios cirúrgicos ou médicos durante a condução do estudo.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo), inscrição prévia no presente estudo.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe.
• História de outra malignidade primária, exceto por: 1) Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. 2) Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença. 3) Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer de bexiga superficial).
• Evidência de metástase visceral para o fígado.
• Uso prévio de quimioterapia à base de taxano para tratamento de câncer de próstata resistente à castração.
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (imunoterapia, terapia endócrina [por exemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida], terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) = < 28 dias antes da primeira dose de medicamento em estudo. (com exceção de qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe).
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas detectadas requerem resultados de eletrocardiograma (ECG) em triplicado e um intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs).
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de: corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona, ou equivalente corticosteroides ou esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Qualquer toxicidade não resolvida (critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau >= 2) de terapia anti-câncer anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia;
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal;
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica;
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo;
  • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
  • Indivíduos com histórico de diverticulite podem ser incluídos somente após consulta e aprovação do médico do estudo.
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• História de hipersensibilidade à combinação de durvalumabe e tremelimumabe.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). História conhecida de teste positivo para o vírus da hepatite B (HBV) usando o teste de antígeno de superfície do HBV (HBV sAg) ou teste positivo para o vírus da hepatite C (HCV) usando o ácido ribonucléico (RNA) do HCV ou teste de anticorpo do HCV indicando infecção aguda ou crônica.
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que sejam assintomáticas ou tratadas e estáveis ​​sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 28 dias antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro antes de entrar no estudo.
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo.
• Uma malignidade [diferente da tratada neste estudo] que requer radioterapia ou tratamento sistêmico nos últimos 5 anos, ou tem uma probabilidade >= 30% de recorrência dentro de 24 meses (exceto para câncer de pele não melanoma ou carcinomas uroteliais Ta).