Дурвалумаб и тремелимумаб в лечении пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 52 недель.
• Гемоглобин >= 11,0 г/дл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3).
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (>100 000 на мм^3).
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]/аланинаминотрансфераза [ALT] сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы.
• Клиренс креатинина сыворотки (CL) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Согласие с лабораторным протоколом MD Anderson PA13-0291 и LAB02-152.
• Желание получить мононуклеарные клетки периферической крови и биопсию костного мозга перед получением первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба, после 2-х и 4-х доз дурвалумаба и тремелимумаба, после 2-го и 4-го введения лечения.
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
• Доказательства метастатического поражения костей, обнаруженные при последнем сканировании костей, компьютерной томографии (КТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Бессимптомные или минимально симптоматические пациенты (наркотики не требуются при болях, связанных с раком предстательной железы).
• Прогрессирование опухоли во время гормональной терапии с кастрационным уровнем тестостерона в сыворотке (=< 1,7 нмоль/л или 50 нг/дл), определяемым простат-специфическим антигеном (ПСА) и/или рентгенологическими критериями в соответствии с Рабочей группой по раку простаты 3 (PCWG3). Кастрированные уровни тестостерона должны поддерживаться хирургическими или медицинскими средствами на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре), предыдущее участие в настоящем исследовании.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб.
• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: 1) злокачественного новообразования, леченного с лечебной целью и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива. 2) Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания. 3) Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, поверхностный рак мочевого пузыря).
• Признаки висцерального метастазирования в печень.
• Предшествующее использование химиотерапии на основе таксанов для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
• Получение последней дозы противораковой терапии (иммунотерапия, эндокринная терапия [например, абиратерона ацетат, энзалутамид], таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) = < 28 дней до первой дозы изучить препарат. (за исключением любого предшествующего лечения ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб).
• Серьезное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) >= 470 мс. Любые обнаруженные клинически значимые отклонения требуют трех повторных результатов электрокардиограммы (ЭКГ) и среднего интервала QT, скорректированного с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >= 470 мс, рассчитанного по 3 электрокардиограммам (ЭКГ).
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением: интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалента кортикостероиды или стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ).
• Любая нерешенная токсичность (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень >= 2) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия).

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией;
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии;
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии;
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем;
  • Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
  • Субъекты с дивертикулитом в анамнезе могут быть включены только после консультации и одобрения врача-исследователя.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Гиперчувствительность к комбинации дурвалумаба и тремелимумаба в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Известная история положительного теста на вирус гепатита В (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBV sAg) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или теста на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев отсутствия симптомов или лечения и стабильного состояния без стероидов и противосудорожных препаратов в течение как минимум 28 дней до начала исследуемого лечения. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками.
• Пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше.
• Злокачественное новообразование [кроме того, которое лечилось в этом исследовании], которое требовало лучевой терапии или системного лечения в течение последних 5 лет или имеет >= 30% вероятность рецидива в течение 24 месяцев (за исключением немеланомного рака кожи или уротелиальной карциномы Та).