Durvalumab és Tremelimumab áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákos kemoterápiás kezelésben

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Várható élettartam >= 52 hét.
• Hemoglobin >= 11,0 g/dl.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500/mm^3).
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L (>100 000/mm^3).
• Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]/alanin-aminotranszferáz [ALT] szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál érték felső határának intézményes értékének.
• Szérum kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• Hozzájárulás az MD Anderson PA13-0291 és LAB02-152 laboratóriumi protokollhoz.
• Hajlandó a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek és csontvelő-biopsziájának gyűjtése a durvalumab és a tremelimumab első adagjának beadása előtt, 2 és 4 adag durvalumab és tremelimumab után, a 2. kezelés és a 4. kezelés után.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma.
• A legutóbbi csontvizsgálat, számítógépes tomográfia (CT) és/vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálatakor a csontban metasztatikus betegségre utaló bizonyíték.
• Tünetmentes vagy minimális tünetet mutató betegek (nincs szükségük kábítószerre a prosztatarák okozta fájdalom esetén).
• Tumor progressziója hormonterápia alatt kasztrált szérum tesztoszteronszinttel (=< 1,7 nmol/L vagy 50 ng/dl), a prosztata-specifikus antigén (PSA) és/vagy radiográfiai kritériumok által meghatározott, a Prosztatarák Munkacsoport 3 (PCWG3) szerint. A tesztoszteron kasztrált szintjét sebészeti vagy orvosi eszközökkel kell fenntartani a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában (az AstraZeneca és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik), a jelen tanulmányba való korábbi beiratkozás.
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során.
• Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy az anti-CTLA4-et, beleértve a tremelimumabot is.
• Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve: 1) Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nem ismert aktív betegség >= 5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata. 2) Megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül. 3) Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül (pl. felületes hólyagrák).
• A máj zsigeri metasztázisának bizonyítéka.
• Taxán alapú kemoterápia korábbi alkalmazása kasztrált rezisztens prosztatarák kezelésére.
• A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (immunterápia, endokrin terápia [pl. abirateron-acetát, enzalutamid], célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) =< 28 nappal az első adag beadása előtt tanulmányi gyógyszer. (kivéve minden korábbi PD1- vagy PD-L1-gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy az anti-CTLA4-et, beleértve a tremelimumabot is.)
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a durvalumab vagy tremelimumab első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) >= 470 ms. Bármilyen klinikailag jelentős eltérés észlelése esetén három elektrokardiogram (EKG) eredményre van szükség, és a szívfrekvencia alapján korrigált átlagos QT-intervallumra van szükség a Fridericia-képlet alapján (QTcF) >= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva.
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve: intranazális és inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert. kortikoszteroid vagy szteroidok a túlérzékenységi reakciók előgyógyszereként (pl. CT-s premedikáció).
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] fokozat >= 2) a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja őket (pl. halláskárosodás, perifériás neuropátia).

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, sarcoidosis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek;
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabil hormonpótlásban részesültek;
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát;
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is beszámíthatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően;
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében divertikulitisz szerepel, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt és jóváhagyást követően vehetők fel.
• Primer immunhiány kórtörténetében.
• Allogén szervátültetés története.
• A durvalumab és tremelimumab kombinációjával szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, ellenőrizetlen magas vérnyomást, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, aktív peptikus fekélybetegséget vagy gyomorhurutot, aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS). A hepatitis B vírus (HBV) pozitív tesztje ismert kórelőzményben HBV felületi antigén (HBV sAg) teszttel vagy hepatitis C vírus (HCV) pozitív teszt HCV ribonukleinsav (RNS) vagy HCV antitest teszttel, ami akut vagy krónikus fertőzést jelez.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha tünetmentes vagy kezelt és stabil, szteroidok és görcsoldók alkalmazása nélkül legalább 28 napig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, agyi CT/MRI-vizsgálatot kell végezni a vizsgálatba való belépés előtt.
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.
• Reproduktív képességű férfibetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb időszak.
• Rosszindulatú daganat [az ebben a vizsgálatban kezelttől eltérő], amely sugárkezelést vagy szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 5 évben, vagy 24 hónapon belül >= 30% a kiújulás valószínűsége (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a Ta uroteliális karcinómákat)