Durvalumab und Tremelimumab bei der Behandlung Chemotherapie-naiver Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Lebenserwartung >= 52 Wochen.
• Hämoglobin >= 11,0 g/dl.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3).
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l (>100.000 pro mm^3).
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]/Alanin-Aminotransferase [ALT] Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes.
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Zustimmung zum Laborprotokoll PA13-0291 und LAB02-152 von MD Anderson.
• Bereitschaft zur Entnahme peripherer mononukleärer Blutzellen und Knochenmarkbiopsien vor Erhalt der ersten Dosis Durvalumab und Tremelimumab, nach 2 Dosen und 4 Dosen Durvalumab und Tremelimumab, nach der 2. Behandlungsverabreichung und der 4. Behandlungsverabreichung.
• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata.
• Nachweis einer metastatischen Erkrankung des Knochens, die beim letzten Knochenscan, Computertomographie (CT)-Scan und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) zu sehen war.
• Asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten (benötigen keine Betäubungsmittel für Schmerzen im Zusammenhang mit Prostatakrebs).
• Tumorprogression unter Hormontherapie mit kastrierten Serumtestosteronspiegeln (=< 1,7 nmol/L oder 50 ng/dL), definiert durch prostataspezifisches Antigen (PSA) und/oder radiologische Kriterien gemäß der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3). Kastratspiegel von Testosteron müssen durch chirurgische oder medizinische Mittel während der gesamten Durchführung der Studie aufrechterhalten werden.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch/oder Mitarbeiter am Studienzentrum), vorherige Aufnahme in die vorliegende Studie.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab.
• Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, außer: 1) Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und keine bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. 2) Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung. 3) Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. oberflächlicher Blasenkrebs).
• Nachweis einer viszeralen Metastasierung in die Leber.
• Vorherige Anwendung einer Taxan-basierten Chemotherapie zur Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs.
• Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Immuntherapie, endokrine Therapie [z. B. Abirateronacetat, Enzalutamid], zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) = < 28 Tage vor der ersten Dosis von Medikament studieren. (mit Ausnahme einer vorherigen Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab.)
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms. Alle klinisch signifikanten Anomalien, die festgestellt werden, erfordern dreifache Elektrokardiogramm(EKG)-Ergebnisse und ein mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs).
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von: intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen Kortikosteroid oder Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation).
• Jegliche ungelöste Toxizität (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad >= 2) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie;
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind;
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert;
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt;
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
  • Probanden mit Divertikulitis in der Vorgeschichte dürfen nur nach Rücksprache und Zustimmung des Studienarztes eingeschlossen werden.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Kombination von Durvalumab und Tremelimumab.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathese, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder akuten Erkrankung aufweisen chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). Bekannter positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBV sAg) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, sie sind asymptomatisch oder behandelt und stabil ohne Steroide und Antikonvulsiva für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Fortpflanzungsfähige männliche Patienten, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Eine bösartige Erkrankung [anders als die in dieser Studie behandelte], die innerhalb der letzten 5 Jahre eine Strahlentherapie oder systemische Behandlung erforderte oder mit einer Wahrscheinlichkeit von >= 30 % innerhalb von 24 Monaten wieder auftritt (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Ta-Urothelkarzinomen)