Durvalumab e Tremelimumab nel trattamento di pazienti naive alla chemioterapia con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita >= 52 settimane.
• Emoglobina >= 11,0 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3).
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3).
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammica ossalacetica [SGOT]/alanina aminotransferasi [ALT] glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale.
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Consenso al protocollo di laboratorio MD Anderson PA13-0291 e LAB02-152.
• Disponibilità a raccogliere cellule mononucleate del sangue periferico e biopsie del midollo osseo prima di ricevere la prima dose di durvalumab e tremelimumab, dopo 2 dosi e 4 dosi di durvalumab e tremelimumab, dopo la 2a somministrazione del trattamento e la 4a somministrazione del trattamento.
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente.
• Evidenza di malattia metastatica all'osso vista sulla più recente scintigrafia ossea, tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica (MRI).
• Pazienti asintomatici o minimamente sintomatici (non richiedono narcotici per il dolore correlato al cancro alla prostata).
• Progressione del tumore durante la terapia ormonale con livelli di castrazione del testosterone sierico (=< 1,7 nmol/L o 50 ng/dL) definiti dall'antigene prostatico specifico (PSA) e/o criteri radiografici secondo il Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3). I livelli castrati di testosterone devono essere mantenuti con mezzi chirurgici o medici per tutta la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio), precedente iscrizione al presente studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4, incluso tremelimumab.
• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di: 1) Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. 2) Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia. 3) Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. carcinoma superficiale della vescica).
• Evidenza di metastasi viscerali al fegato.
• Precedente uso di chemioterapia a base di taxani per il trattamento del cancro alla prostata resistente alla castrazione.
• Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (immunoterapia, terapia endocrina [ad esempio, abiraterone acetato, enzalutamide], terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) =< 28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio. (ad eccezione di qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4, incluso tremelimumab).
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata richiede risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) in triplicato e un intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms calcolata da 3 elettrocardiogrammi (ECG).
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, ad eccezione di: corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un equivalente corticosteroidi o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC).
• Qualsiasi tossicità irrisolta (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] >= 2) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica).

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia;
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva;
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica;
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio;
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
  • I soggetti con storia di diverticolite possono essere inclusi solo previa consultazione e approvazione del medico dello studio.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Storia di ipersensibilità alla combinazione di durvalumab e tremelimumab.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Storia nota di test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBV sAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici o trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.
• Un tumore maligno [diverso da quello trattato in questo studio] che ha richiesto radioterapia o trattamento sistemico negli ultimi 5 anni o ha una probabilità di recidiva >= 30% entro 24 mesi (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o dei carcinomi tauroteliali)