识别 TRP 通道作为初级和次级雷诺氏现象的新潜在治疗靶点。 (TRP)

雷诺现象 (RP) 是一种临床综合征，由手指和/或身体其他肢体的微循环过度血管反应性对压力（主要是寒冷）作出反应而引起。

原发性 RP 影响 4% 到 6% 的普通人群，并显示出重要的地理差异。 大多数继发性 RP 与系统性硬皮病有关，这是一种主要影响女性的罕见病症。 系统性硬皮病的特征在于皮肤和内脏纤维化，并且与微血管损伤和针对特定细胞抗原的自身抗体的产生有关。 美国风湿病学会与欧洲抗风湿病联盟最近制定了更准确地定义这种疾病的诊断标准。 此外，没有皮肤侵犯的临床形式被描述为局限性硬皮病。 皮肤受限形式的特征是皮肤纤维化主要影响手、手臂和面部。

RP 是这些形式的第一个临床体征； 50% 到 90% 的患者存在抗着丝粒抗体。 弥漫性皮肤硬皮病是一种进展迅速的疾病，影响大部分皮肤和内脏器官，30% 的患者体内存在抗拓扑异构酶抗体。

无论是原发性还是继发性，严重形式的 RP 都可能导致重要的功能障碍。 除此之外，反复的缺血发作会导致与更高发病率相关的营养障碍的发生。 这些营养障碍主要以最严重的形式出现，尤其是继发于系统性硬皮病的那些；其中三分之一会变成坏疽或截肢，导致这些患者严重残疾。 到目前为止，这些溃疡的治疗方法还没有显示出令人信服的疗效。

尽管发生频率高且并发症可能很严重，但 RP 的治疗选择仍然有限。 首先建议采取保守措施，尤其是避免受冷和穿暖和的衣服。 当这些措施还不够时，可以引入药物治疗。 只有钙抑制剂被批准用于该适应症，但它们对危象频率的影响不大（平均每周减少 2.8 次危象）。 在硬皮病继发性 RP 中，根据影响的严重程度，效果似乎也不大，平均每周减少 4 次危象。 除此之外，这种治疗如果持续进行，会使患者产生副作用（尤其是下肢水肿）。 其他血管扩张剂如 5 型磷酸二酯酶具有显着效果，但后者在次级 RP 中仍然很低。 最后，与硝苯地平相比，依序静脉注射伊洛前列素显示出更好的效果，但会导致严重且频繁的副作用，这大大限制了这种药物在常规实践中的使用。

因此，确实需要 RP 的新治疗靶点，这需要更好地了解这种现象的病理生理学。

无论是原发性还是继发性，微血管功能障碍现在都被认为是 RP 病理生理学的关键因素。 瞬时受体电位通道家族的一些离子通道对温度变化有反应，因此参与微血管反应。 在皮肤组织中，多个 TRP 通道存在于传入神经元上，并参与对高温（尤其是 TRPV1、TRPV3 和 TRPV4）或环境寒冷 (TRPM8) 或高寒寒 (TRPA1) 的反应。 尽管它们最初被简化为对热刺激或化学刺激的传入作用，但 TRP 通道最近被认为具有更复杂的功能，尤其是在皮肤稳态可持续性、生长和细胞分化甚至炎症反应方面。 因此，最近在角质形成细胞表面发现了许多 TRP 通道（TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM8、TRPA1、TRPC1、TRPC4、TRPV6）表明它们参与了这些细胞的分化。 尽管它们在皮肤中的确切作用和屏障功能仍然未知，但一些 TRP 通道的表达异常与特定的皮肤病有关，并且最近成为审查的问题。 然而，雷诺现象中的 TRP 表达在人类皮肤中仅被研究过几次。

考虑到微血管功能障碍在 RP 中的主要作用以及特定 TRP 通道在皮肤微血管张力调节中的参与，研究人员提出了这样的假设，即这些通道中的一些表达可以在原发性和硬皮病继发性 RP 中被修饰形式。 这一假设得到了一项实验性试验（在全身性皮肤硬皮病的小鼠模型上）的支持，其中 TRPV1 的激活与血管扩张肽的释放有关，血管扩张肽显示出对纤维化的保护作用，因此表明 TRPV1 在皮肤系统性硬皮病的病理生理学。

尽管 RP 攻击身体的不同部位（手、脚、耳朵……），但雷诺病危象的基本地形仍然是手。 在硬皮病继发性 RP 中，最容易触及的微循环损伤是指甲周围的区域。 后者可以使用毛细管镜检查等非侵入性技术进行检查，有时甚至可以用肉眼进行检查。 也可以通过皮肤活检进行组织学检查。

研究人员在此建议对这些区域的皮肤活检进行取样，这些区域一方面是显示微血管损伤的最具特征性的，另一方面，与雷诺氏病危象有关。

现在研究作为许多疾病的潜在治疗目标，TRP 通道可以代表严重 RP 形式中非常有趣的轨道。 当前开发的众多 TRP 通道激动剂和抑制剂可以预见雷诺现象的临床试验。 从生理病理学的角度来看，更好地了解 TRP 通道在这种疾病中的潜在作用也可以解释原发性和继发性雷诺现象之间观察到的差异。