Identificación de Canales TRP como Nuevos Blancos Terapéuticos Potenciales en el Fenómeno de Raynaud Primario y Secundario. (TRP)

El fenómeno de Raynaud (RP) es un síndrome clínico que resulta de una reactividad vascular excesiva de la microcirculación de los dedos y/u otras extremidades del cuerpo en respuesta a un estrés, principalmente frío.

La RP primaria afecta del 4 al 6% de la población general y presenta importantes variaciones geográficas. La mayoría de los RP secundarios están relacionados con la esclerodermia sistémica, una condición rara que afecta principalmente a las mujeres. La esclerodermia sistémica se caracteriza por una fibrosis cutánea y visceral y se asocia con daños microvasculares y la producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos celulares específicos. El American College of Rheumatology en asociación con la European League Against Rheumatism ha establecido recientemente criterios de diagnóstico que definen esta enfermedad con mayor precisión. Además, se han descrito formas clínicas sin afectación cutánea como esclerodermia limitada. Las formas limitadas cutáneas se caracterizan por fibrosis cutánea que afecta principalmente a manos, brazos y cara.

La RP es el primer signo clínico de estas formas; los anticuerpos anti-centrómero se encuentran en 50 a 90% de los pacientes. La esclerodermia cutánea difusa es una enfermedad de evolución rápida que afecta a la mayor parte de la piel y órganos internos y presenta la presencia de anticuerpos anti topoisomerasa en el 30% de los pacientes.

Ya sea primaria o secundaria, las formas severas de RP pueden resultar en una importante discapacidad funcional. Además, los episodios isquémicos iterativos contribuyen a la aparición de trastornos tróficos que se asocian a una mayor morbilidad. Estos trastornos tróficos se encuentran principalmente en las formas más severas, especialmente aquellas que son secundarias a la esclerodermia sistémica; un tercio de los cuales se convertirán en gangrena o amputación, lo que provocará una importante discapacidad para estos pacientes. Hasta ahora, ningún tratamiento curativo de estas úlceras ha mostrado una eficacia convincente.

A pesar de su frecuencia y la gravedad potencial de sus complicaciones, las opciones de atención terapéutica para la RP siguen siendo limitadas. Se recomiendan en primer lugar medidas conservadoras, sobre todo evitar la exposición al frío y llevar ropa de abrigo. Cuando esas medidas no son suficientes, se puede introducir un tratamiento farmacológico. Solo los inhibidores cálcicos están autorizados para esta indicación pero su efecto sobre la frecuencia de las crisis es modesto (reducción de 2,8 crisis por semana de media). En la RP secundaria a esclerodermia, el efecto parece ser también modesto según la gravedad de la afección y muestra una reducción de 4 crisis por semana en promedio. Además de eso, este tipo de tratamiento, cuando se toma de forma continua, expone a los pacientes a efectos secundarios (edema de miembros inferiores en particular). Otros vasodilatadores como la fosfodiesterasa tipo 5 tienen un efecto importante, pero esta última se mantiene baja en los RP secundarios. Finalmente, las inyecciones intravenosas de Iloprost en esquema secuencial han mostrado un efecto superior en comparación con Nifedipino, pero resultan en efectos secundarios intensos y frecuentes que limitan considerablemente el uso de este medicamento para una práctica común.

Por tanto, existe una necesidad real de nuevas dianas terapéuticas en la RP y ello requiere un mejor conocimiento de la fisiopatología de este fenómeno.

Ya sea primaria o secundaria, la disfunción microvascular se considera en la actualidad como un elemento clave en la fisiopatogenia de la RP. Algunos canales iónicos de la familia de canales de potencial de receptor transitorio reaccionan a las variaciones de temperatura y, por lo tanto, están involucrados en la respuesta microvascular. En el tejido cutáneo, múltiples canales TRP están presentes en las neuronas aferentes y están involucrados en la respuesta a altas temperaturas (especialmente TRPV1, TRPV3 y TRPV4) o al frío ambiental (TRPM8) o al frío hiperálgico (TRPA1). Aunque inicialmente se redujeron a un papel aferente frente a estímulos térmicos o químicos, últimamente se ha reconocido que los canales TRP tienen funciones más complejas, especialmente en la sustentabilidad de la homeostasis cutánea, el crecimiento y diferenciación celular e incluso la respuesta inflamatoria. Así, la reciente identificación de numerosos canales TRP (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) en la superficie de los queratinocitos sugiere su implicación en la diferenciación de estas células. Aunque se desconoce su papel preciso y su función de barrera en la piel, las anomalías de la expresión de algunos canales TRP se han asociado con enfermedades dermatológicas específicas y recientemente han sido objeto de una revisión. Sin embargo, la expresión de TRP en el fenómeno de Raynaud se ha investigado pocas veces en la piel humana.

Teniendo en cuenta el papel principal de la disfunción microvascular en la RP y la participación de canales específicos de TRP en la regulación del tono microvascular cutáneo, los investigadores plantearon la hipótesis de que la expresión de algunos de estos canales podría modificarse en la RP primaria y secundaria de la esclerodermia. formularios Esta hipótesis está respaldada por un ensayo experimental (en un modelo de ratón de esclerodermia cutánea sistémica), en el que la activación de TRPV1 se ha asociado con la liberación de péptidos vasodilatadores que muestran un efecto protector contra la fibrosis y, por lo tanto, sugieren un papel plausible de TRPV1 en la Fisiopatología de la esclerodermia sistémica cutánea.

Aunque el RP golpea diferentes partes del cuerpo (manos, pies, orejas...), la topografía esencial de las crisis de Raynaud sigue siendo las manos. En la RP secundaria a esclerodermia, los daños microcirculatorios que son más fáciles de alcanzar son las áreas que rodean las uñas. Estos últimos pueden examinarse mediante una técnica no invasiva que es la capilaroscopia y, en ocasiones, incluso a simple vista. También se puede hacer histología por biopsia cutánea.

Los investigadores proponen aquí tomar biopsias cutáneas en estas áreas, que son por un lado las más patognomónicas para mostrar los daños microvasculares y por otro lado, preocupadas por las crisis de Raynaud.

Ahora estudiados como objetivos terapéuticos potenciales para muchos trastornos, los canales TRP podrían representar una pista muy interesante en las formas graves de RP. El desarrollo actual de numerosos agonistas e inhibidores de los canales TRP podría permitir prever un ensayo clínico en el fenómeno de Raynaud. Desde un punto de vista fisiopatológico, un mejor conocimiento del papel potencial de los canales TRP en esta enfermedad también podría explicar las diferencias que se han observado entre los fenómenos de Raynaud primarios y secundarios.