Identificatie van TRP-kanalen als nieuwe potentiële therapeutische doelen in het fenomeen van primaire en secundaire Raynaud. (TRP)

Het fenomeen van Raynaud (RP) is een klinisch syndroom dat het gevolg is van een overmatige vasculaire reactiviteit van de microcirculatie van de vingers en/of andere ledematen van het lichaam als reactie op stress, meestal koude.

Primaire RP treft 4 tot 6% van de algemene bevolking en vertoont belangrijke geografische variaties. De meeste secundaire RP zijn gekoppeld aan systemische sclerodermie, een zeldzame aandoening die vooral vrouwen treft. De systemische sclerodermie wordt gekenmerkt door huid- en viscerale fibrose en wordt geassocieerd met microvasculaire schade en de productie van eigen antilichamen gericht tegen specifieke cellulaire antigenen. Het American College of Rheumatology heeft in samenwerking met de European League Against Rheumatism onlangs diagnostische criteria vastgesteld die deze ziekte nauwkeuriger definiëren. Bovendien zijn klinische vormen zonder huidinbreuk beschreven als beperkte sclerodermie. Cutane beperkte vormen worden gekenmerkt door cutane fibrose die voornamelijk handen, armen en gezicht aantast.

RP is het eerste klinische teken van deze vormen; anti-centromere antilichamen worden gevonden bij 50 tot 90% van de patiënten. Diffuse cutane sclerodermie is een snel voortschrijdende ziekte die de meeste delen van de huid en inwendige organen aantast en de aanwezigheid van anti-topoisomerase-antilichamen vertoont bij 30% van de patiënten.

Of het nu primair of secundair is, ernstige vormen van RP kunnen leiden tot een belangrijke functionele beperking. Daarnaast dragen iteratieve ischemische episodes bij aan het ontstaan ​​van trofische stoornissen die gepaard gaan met een hogere morbiditeit. Deze trofische stoornissen komen voornamelijk voor in de meest ernstige vormen, vooral die welke secundair zijn aan systemische sclerodermie; een derde daarvan verandert in gangreen of amputatie, wat leidt tot een belangrijke handicap voor deze patiënten. Tot nu toe heeft geen enkele curatieve behandeling van deze ulcera een overtuigende werkzaamheid getoond.

Ondanks de frequentie en de potentiële ernst van de complicaties, blijven de therapeutische zorgopties voor RP beperkt. Conservatieve maatregelen worden in de eerste plaats aanbevolen, met name het vermijden van blootstelling aan kou en het dragen van warme kleding. Wanneer die maatregelen niet volstaan, kan farmacologische behandeling worden ingevoerd. Alleen calciumremmers zijn toegelaten voor deze indicatie, maar hun effect op de frequentie van de crises is bescheiden (vermindering van gemiddeld 2,8 crises per week). Bij sclerodermie secundaire RP lijkt het effect ook bescheiden te zijn, afhankelijk van de ernst van de aandoening en vertoont het een vermindering van gemiddeld 4 crises per week. Bovendien stelt dit soort behandeling, wanneer het continu wordt ingenomen, de patiënten bloot aan bijwerkingen (met name oedeem in de onderste ledematen). Andere vasodilatatoren zoals fosfodiësterase type 5 hebben een significant effect, maar de laatste blijft laag in secundaire RP's. Ten slotte hebben intraveneuze injecties van Iloprost volgens een sequentieel schema een superieur effect vertoond in vergelijking met nifedipine, maar resulteren in intense en frequente bijwerkingen die het gebruik van dit medicijn voor een gangbare praktijk aanzienlijk beperken.

Daarom is er een reële behoefte aan nieuwe therapeutische doelen in RP en dit vereist een betere kennis van de fysiopathologie van dit fenomeen.

Of het nu primair of secundair is, microvasculaire disfunctie wordt nu beschouwd als een sleutelelement in de fysiopathogenese van RP. Sommige ionische kanalen uit de familie van Transient Receptor Potential Channels reageren op temperatuurvariaties en zijn daarom betrokken bij de microvasculaire respons. In het huidweefsel zijn meerdere TRP-kanalen aanwezig op de afferente neuronen en deze zijn betrokken bij de reactie op hete temperaturen (vooral TRPV1, TRPV3 en TRPV4) of op omgevingskoude (TRPM8) of hyperalgische koude (TRPA1). Hoewel ze aanvankelijk werden gereduceerd tot een afferente rol voor thermische of chemische stimuli, wordt de laatste tijd erkend dat TRP-kanalen meer complexe functies hebben, vooral in de instandhouding van de homeostase van de huid, de groei en cellulaire differentiatie en zelfs de ontstekingsreactie. De recente identificatie van talrijke TRP-kanalen (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) op het oppervlak van keratinocyten suggereert dus hun betrokkenheid bij de differentiatie van deze cellen. Hoewel hun precieze rol en barrièrefunctie in de huid onbekend blijven, zijn anomalieën van de expressie van sommige TRP-kanalen in verband gebracht met specifieke dermatologische ziekten, en zijn ze onlangs onderwerp van een beoordeling geweest. Desalniettemin is TRP-expressie in het fenomeen van Raynaud slechts enkele keren onderzocht in de menselijke huid.

Gezien de belangrijke rol van de microvasculaire disfunctie bij RP en de betrokkenheid van specifieke TRP-kanalen bij de regulatie van de cutane microvasculaire tonus, brachten de onderzoekers de hypothese naar voren dat de expressie van sommige van deze kanalen zou kunnen worden gewijzigd in primaire en sclerodermie secundaire RP. formulieren. Deze hypothese wordt ondersteund door een experimenteel onderzoek (op muismodel van systemische cutane sclerodermie), waarin de activering van TRPV1 is geassocieerd met de afgifte van vaatverwijdende peptiden die een beschermend effect tegen fibrose vertoonden en dus een plausibele rol van TRPV1 in de fysiopathologie van cutane systemische sclerodermie.

Hoewel RP verschillende delen van het lichaam treft (handen, voeten, oren...), blijft de essentiële topografie van Raynauds crises de handen. Bij sclerodermie secundaire RP zijn de microcirculatiebeschadigingen die het gemakkelijkst te bereiken zijn de gebieden rond de nagels. Deze laatste kunnen worden onderzocht met behulp van een niet-invasieve techniek, namelijk capillaroscopie en soms zelfs met het blote oog. Histologie door middel van huidbiopsie kan ook worden gemaakt.

De onderzoekers stellen hier voor om huidbiopten te nemen in deze gebieden, die aan de ene kant het meest pathognomonisch zijn om de microvasculaire schade aan te tonen en aan de andere kant bezorgd zijn over de Raynaud-crises.

Nu bestudeerd als potentiële therapeutische doelen voor veel aandoeningen, zouden TRP-kanalen een zeer interessant spoor kunnen vormen in ernstige RP-vormen. De huidige ontwikkeling van talrijke agonisten en remmers van TRP-kanalen zou het mogelijk kunnen maken om een ​​klinische proef met het fenomeen van Raynaud te voorzien. Vanuit fysiopathologisch oogpunt zou een betere kennis van de potentiële rol van TRP-kanalen bij deze ziekte ook de verschillen kunnen verklaren die zijn waargenomen tussen primaire en secundaire Raynaud-verschijnselen.