Identification des canaux TRP comme nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans le phénomène de Raynaud primaire et secondaire. (TRP)

Le phénomène de Raynaud (RP) est un syndrome clinique qui résulte d'une réactivité vasculaire excessive de la microcirculation des doigts et/ou d'autres extrémités du corps en réponse à un stress, le plus souvent le froid.

La PR primaire touche 4 à 6 % de la population générale et présente des variations géographiques importantes. La plupart des RP secondaires sont liées à la sclérodermie systémique, une maladie rare affectant principalement les femmes. La sclérodermie systémique se caractérise par une fibrose cutanée et viscérale et est associée à des lésions microvasculaires et à la production d'auto-anticorps dirigés contre des antigènes cellulaires spécifiques. L'American College of Rheumatology en association avec la Ligue européenne contre le rhumatisme a récemment défini des critères diagnostiques définissant plus précisément cette maladie. Par ailleurs, des formes cliniques sans atteinte cutanée ont été décrites comme des sclérodermies limitées. Les formes limitées cutanées sont caractérisées par une fibrose cutanée affectant principalement les mains, les bras et le visage.

La RP est le premier signe clinique de ces formes ; les anticorps anti-centromères sont retrouvés chez 50 à 90 % des patients. La sclérodermie cutanée diffuse est une maladie à évolution rapide qui affecte la plupart des parties de la peau et des organes internes et affiche la présence d'anticorps anti-topoisomérase chez 30 % des patients.

Qu'elles soient primaires ou secondaires, les formes sévères de PR peuvent entraîner un handicap fonctionnel important. Par ailleurs, les épisodes ischémiques itératifs contribuent à la survenue de troubles trophiques associés à une morbidité plus élevée. Ces troubles trophiques se rencontrent principalement dans les formes les plus sévères, notamment celles secondaires à la sclérodermie systémique ; dont un tiers se transformera en gangrène ou en amputation, entraînant un handicap important pour ces patients. Jusqu'à présent, aucun traitement curatif de ces ulcères n'a montré une efficacité probante.

Malgré sa fréquence et la gravité potentielle de ses complications, les options de prise en charge thérapeutique de la PR restent limitées. Des mesures conservatrices sont recommandées en premier lieu, notamment en évitant l'exposition au froid et en portant des vêtements chauds. Lorsque ces mesures ne suffisent pas, un traitement pharmacologique peut être mis en place. Seuls les inhibiteurs calciques sont autorisés dans cette indication mais leur effet sur la fréquence des crises est modeste (diminution de 2,8 crises par semaine en moyenne). Dans la RP secondaire sclérodermique, l'effet semble également modeste selon la sévérité de l'affection et affiche une diminution de 4 crises par semaine en moyenne. Par ailleurs, ce type de traitement, lorsqu'il est pris en continu, expose les patients à des effets secondaires (œdème des membres inférieurs notamment). D'autres vasodilatateurs tels que la phosphodiestérase de type 5 ont un effet significatif, mais ce dernier reste faible en PR secondaires. Enfin, les injections intraveineuses d'Iloprost en schéma séquentiel ont montré un effet supérieur par rapport à la Nifédipine, mais entraînent des effets secondaires intenses et fréquents qui limitent considérablement l'utilisation de ce médicament pour une pratique courante.

Il existe donc un réel besoin de nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR et cela nécessite une meilleure connaissance de la physiopathologie de ce phénomène.

Qu'elle soit primaire ou secondaire, la dysfonction microvasculaire est aujourd'hui considérée comme un élément clé de la physiopathogénie de la PR. Certains canaux ioniques de la famille des Transient Receptor Potential Channels réagissent aux variations de température et sont donc impliqués dans la réponse microvasculaire. Dans le tissu cutané, de multiples canaux TRP sont présents sur les neurones afférents et sont impliqués dans la réponse aux températures chaudes (notamment TRPV1, TRPV3 et TRPV4) ou au froid environnemental (TRPM8) ou hyper algique (TRPA1). Bien qu'initialement réduits à un rôle afférent vis-à-vis des stimuli thermiques ou chimiques, les canaux TRP ont été récemment reconnus comme ayant des fonctions plus complexes, notamment dans la pérennité de l'homéostasie cutanée, la croissance et la différenciation cellulaire ou encore la réponse inflammatoire. Ainsi, l'identification récente de nombreux canaux TRP (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) à la surface des kératinocytes suggère leur implication dans la différenciation de ces cellules. Bien que leur rôle précis et leur fonction barrière dans la peau restent inconnus, des anomalies de l'expression de certains canaux TRP ont été associées à des maladies dermatologiques spécifiques, et ont récemment fait l'objet d'une revue. Néanmoins, l'expression de TRP dans le phénomène de Raynaud n'a été étudiée que peu de fois dans la peau humaine.

Considérant le rôle majeur du dysfonctionnement microvasculaire dans la RP et l'implication de canaux TRP spécifiques dans la régulation du tonus microvasculaire cutané, les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'expression de certains de ces canaux pourrait être modifiée dans la RP primaire et secondaire de la sclérodermie. formes. Cette hypothèse est étayée par un essai expérimental (sur un modèle murin de sclérodermie cutanée systémique), dans lequel l'activation de TRPV1 a été associée à la libération de peptides vasodilatateurs ayant un effet protecteur contre la fibrose et suggérant ainsi un rôle plausible de TRPV1 dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique cutanée.

Bien que la RP frappe différentes parties du corps (mains, pieds, oreilles...), la topographie essentielle des crises de Raynaud reste les mains. Dans la PR secondaire de la sclérodermie, les atteintes microcirculatoires les plus faciles à atteindre sont les abords des ongles. Ces derniers peuvent être examinés à l'aide d'une technique non invasive qui est la capillaroscopie et parfois même à l'œil nu. Une histologie par biopsie cutanée peut également être réalisée.

Les investigateurs proposent ici de prélever des biopsies cutanées dans ces zones, d'une part les plus pathognomoniques pour mettre en évidence les atteintes microvasculaires et d'autre part, concernées par les crises de Raynaud.

Désormais étudiés comme cibles thérapeutiques potentielles pour de nombreuses pathologies, les canaux TRP pourraient représenter une piste très intéressante dans les formes sévères de PR. Le développement actuel de nombreux agonistes et inhibiteurs des canaux TRP pourrait permettre d'envisager un essai clinique dans le phénomène de Raynaud. D'un point de vue physiopathologique, une meilleure connaissance du rôle potentiel des canaux TRP dans cette maladie pourrait également expliquer les différences observées entre les phénomènes de Raynaud primaires et secondaires.