Identifikace kanálů TRP jako nových potenciálních terapeutických cílů v primárním a sekundárním Raynaudově fenoménu. (TRP)

Raynaudův fenomén (RP) je klinický syndrom, který je důsledkem nadměrné vaskulární reaktivity mikrocirkulace prstů a/nebo jiných končetin těla v reakci na stres, většinou chlad.

Primární RP postihuje 4 až 6 % obecné populace a vykazuje důležité geografické odchylky. Většina sekundárních RP je spojena se systémovou sklerodermií, což je vzácný stav postihující hlavně ženy. Systémová sklerodermie je charakterizována kožní a viscerální fibrózou a je spojena s mikrovaskulárním poškozením a produkcí vlastních protilátek namířených proti specifickým buněčným antigenům. American College of Rheumatology ve spolupráci s Evropskou ligou proti revmatismu nedávno stanovila diagnostická kritéria, která toto onemocnění přesněji definují. Kromě toho byly klinické formy bez kožního poškození popsány jako omezená sklerodermie. Kožní omezené formy jsou charakterizovány kožní fibrózou postihující především ruce, paže a obličej.

RP je prvním klinickým příznakem těchto forem; anticentromerové protilátky se nacházejí u 50 až 90 % pacientů. Difuzní kožní sklerodermie je rychle progredující onemocnění, které postihuje většinu částí kůže a vnitřních orgánů a vykazuje přítomnost protilátek proti topoizomerázám u 30 % pacientů.

Ať už se jedná o primární nebo sekundární, těžké formy RP mohou vést k významnému funkčnímu postižení. Kromě toho se iterativní ischemické epizody podílejí na vzniku trofických poruch, které jsou spojeny s vyšší morbiditou. Tyto trofické poruchy se vyskytují hlavně u nejzávažnějších forem, zejména u těch, které jsou sekundární k systémové sklerodermii; z nichž třetina se změní v gangrénu nebo amputaci, což u těchto pacientů povede k závažnému postižení. Až dosud žádná kurativní léčba těchto vředů neprokázala přesvědčivou účinnost.

Přes jeho četnost a potenciální závažnost jeho komplikací zůstávají možnosti terapeutické péče u RP omezené. V první řadě se doporučují konzervativní opatření, zejména vyhýbání se chladu a nošení teplého oblečení. Pokud tato opatření nestačí, lze nasadit farmakologickou léčbu. Pro tuto indikaci jsou povoleny pouze kalcikové inhibitory, ale jejich účinek na frekvenci krizí je mírný (snížení v průměru o 2,8 krizí za týden). U sklerodermie sekundární RP se účinek jeví jako mírný také podle závažnosti postižení a vykazuje snížení v průměru o 4 krize týdně. Kromě toho tento druh léčby při nepřetržitém užívání vystavuje pacienty vedlejším účinkům (zejména otokům dolní končetiny). Ostatní vazodilatátory, jako je fosfodiesteráza typu 5, mají významný účinek, ale ten zůstává u sekundárních RP nízký. Konečně, intravenózní injekce iloprostu v sekvenčním schématu prokázaly lepší účinek ve srovnání s nifedipinem, ale mají za následek intenzivní a časté vedlejší účinky, které značně omezují použití tohoto léku pro běžnou praxi.

Proto existuje skutečná potřeba nových terapeutických cílů v RP a to vyžaduje lepší znalost fyziopatologie tohoto fenoménu.

Ať už se jedná o primární nebo sekundární, mikrovaskulární dysfunkce je nyní považována za klíčový prvek ve fyziopatogenezi RP. Některé iontové kanály z rodiny kanálů přechodného receptorového potenciálu reagují na změny teploty, a proto se podílejí na mikrovaskulární odpovědi. V kožní tkáni je na aferentních neuronech přítomno více kanálů TRP a podílejí se na reakci na vysoké teploty (zejména TRPV1, TRPV3 a TRPV4) nebo na chlad z prostředí (TRPM8) nebo hyperalgický chlad (TRPA1). Ačkoli byly původně redukovány na aferentní roli vůči termickým nebo chemickým stimulům, bylo nedávno zjištěno, že TRP kanály mají složitější funkce, zejména v udržitelnosti kožní homeostázy, růstu a buněčné diferenciace a dokonce i zánětlivé odpovědi. Nedávná identifikace četných TRP kanálů (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) na povrchu keratinocytů tedy naznačuje jejich zapojení do diferenciace těchto buněk. Přestože jejich přesná role a bariérová funkce v kůži zůstávají neznámé, anomálie exprese některých kanálů TRP byly spojeny se specifickými dermatologickými onemocněními a v poslední době jsou předmětem přezkumu. Nicméně exprese TRP u Raynaudova fenoménu byla v lidské kůži zkoumána pouze několikrát.

Vzhledem k hlavní roli mikrovaskulární dysfunkce v RP a zapojení specifických kanálů TRP do regulace kožního mikrovaskulárního tonusu vědci předložili hypotézu, že exprese některých z těchto kanálů by mohla být modifikována u primárního a sklerodermického sekundárního RP. formuláře. Tato hypotéza je podpořena experimentální studií (na myším modelu systémové kožní sklerodermie), ve které byla aktivace TRPV1 spojena s uvolňováním vazodilatačních peptidů, které vykazovaly ochranný účinek proti fibróze, a tak naznačují pravděpodobnou roli TRPV1 v fyziopatologie kožní systémové sklerodermie.

Přestože RP zasahuje různé části těla (ruce, nohy, uši...), podstatnou topografií Raynaudových krizí zůstávají ruce. U sklerodermie sekundární RP jsou poškození mikrocirkulace, která jsou nejsnáze dosažitelná, oblasti kolem nehtů. Ty mohou být vyšetřeny neinvazivní technikou, kterou je kapilaroskopie a někdy i pouhým okem. Histologii lze provést také kožní biopsií.

Vyšetřovatelé zde navrhují odebírat vzorky kožních biopsií v těchto oblastech, které jsou na jedné straně nejvíce patognomické pro zobrazení mikrovaskulárních poškození a na druhé straně jsou dotčeny Raynaudovými krizemi.

Nyní studované jako potenciální terapeutické cíle pro mnoho poruch by TRP kanály mohly představovat velmi zajímavou dráhu u těžkých forem RP. Současný vývoj četných agonistů a inhibitorů TRP kanálů by mohl umožnit předvídat klinickou studii Raynaudova fenoménu. Z fyziopatologického hlediska by lepší znalost potenciální role TRP kanálů u tohoto onemocnění mohla také vysvětlit rozdíly, které byly pozorovány mezi primárním a sekundárním Raynaudovým fenoménem.