Identifikation af TRP-kanaler som nye potentielle terapeutiske mål i primært og sekundært Raynauds fænomen. (TRP)

Raynauds fænomen (RP) er et klinisk syndrom, der skyldes en overdreven vaskulær reaktivitet af mikrocirkulationen i fingrene og/eller andre ekstremiteter af kroppen som reaktion på stress, for det meste kulde.

Primær RP påvirker 4 til 6% af den generelle befolkning og viser vigtige geografiske variationer. De fleste sekundære RP er forbundet med systemisk sklerodermi, en sjælden tilstand, der primært rammer kvinder. Den systemiske sklerodermi er karakteriseret ved en kutan og visceral fibrose og er forbundet med mikrovaskulære skader og produktionen af ​​selvantistoffer rettet mod specifikke cellulære antigener. American College of Rheumatology i samarbejde med European League Against Rheumatism har for nylig opstillet diagnostiske kriterier, der definerer denne sygdom mere præcist. Desuden er kliniske former uden kutan krænkelse blevet beskrevet som begrænset sklerodermi. Kutane begrænsede former er karakteriseret ved kutan fibrose, der primært rammer hænder, arme og ansigt.

RP er det første kliniske tegn på disse former; anti-centromer-antistoffer findes hos 50 til 90 % af patienterne. Diffus kutan sklerodermi er en hurtigt fremadskridende sygdom, der påvirker de fleste dele af huden og indre organer og viser tilstedeværelsen af ​​anti-topoisomerase-antistoffer hos 30 % af patienterne.

Uanset om det er primært eller sekundært, kan svære former for RP resultere i en vigtig funktionsnedsættelse. Udover det bidrager iterative iskæmiske episoder til opståen af ​​trofiske lidelser, der er forbundet med en højere morbiditet. Disse trofiske lidelser ses hovedsageligt i de mest alvorlige former, især dem, der er sekundære til systemisk sklerodermi; hvoraf en tredjedel vil blive til koldbrand eller amputation, hvilket fører til et vigtigt handicap for disse patienter. Indtil nu har ingen helbredende behandling af disse sår vist en overbevisende effekt.

På trods af dens hyppighed og den potentielle alvorlighed af dets komplikationer, er terapeutiske behandlingsmuligheder for RP fortsat begrænsede. Konservative foranstaltninger anbefales i første omgang, især undgå kuldeeksponering og iført varmt tøj. Når disse foranstaltninger ikke er tilstrækkelige, kan der indføres farmakologisk behandling. Kun kalkhæmmere er godkendt til denne indikation, men deres effekt på krisernes hyppighed er beskeden (reduktion på 2,8 kriser om ugen i gennemsnit). Ved sklerodermi sekundær RP synes effekten også at være beskeden i forhold til sværhedsgraden af ​​affektionen og viser en reduktion på 4 kriser om ugen i gennemsnit. Udover det udsætter denne form for behandling, når den tages kontinuerligt, patienterne for bivirkninger (især ødem i underlegne). Andre vasodilatorer såsom type 5 phosphodiesterase har en signifikant effekt, men sidstnævnte forbliver lav i sekundære RP'er. Endelig har intravenøse injektioner af Iloprost på et sekventielt skema vist en overlegen effekt sammenlignet med nifedipin, men resulterer i intense og hyppige bivirkninger, der begrænser brugen af ​​denne medicin betydeligt til almindelig praksis.

Derfor er der et reelt behov for nye terapeutiske mål i RP, og dette kræver et bedre kendskab til dette fænomens fysiopatologi.

Uanset om det er primært eller sekundært, betragtes mikrovaskulær dysfunktion nu som et nøgleelement i RP's fysiopatogeni. Nogle ionkanaler fra Transient Receptor Potential Channels' familie reagerer på temperaturvariationer og er derfor involveret i den mikrovaskulære respons. I det kutane væv er flere TRP-kanaler til stede på de afferente neuroner og er involveret i responsen på varme temperaturer (især TRPV1, TRPV3 og TRPV4) eller på miljømæssig kulde (TRPM8) eller hyperalgisk kulde (TRPA1). Selvom de oprindeligt blev reduceret til en afferent rolle over for termiske eller kemiske stimuli, er TRP-kanaler på det seneste blevet anerkendt som havende mere komplekse funktioner, især i den kutane homeostase-bæredygtighed, væksten og cellulær differentiering og endda den inflammatoriske respons. Således antyder den nylige identifikation af talrige TRP-kanaler (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) på overfladen af ​​keratinocytter deres involvering i differentieringen af ​​disse celler. Selvom deres præcise rolle og barrierefunktion i huden forbliver ukendt, er anomalier i ekspressionen af ​​nogle TRP-kanaler blevet forbundet med specifikke dermatologiske sygdomme og har for nylig været spørgsmålet om en gennemgang. Ikke desto mindre er TRP-ekspression i Raynauds fænomen kun blevet undersøgt få gange i menneskelig hud.

I betragtning af den store rolle af den mikrovaskulære dysfunktion i RP og involveringen af ​​specifikke TRP-kanaler i reguleringen af ​​den kutane mikrovaskulære tonus fremsatte efterforskerne den hypotese, at ekspressionen af ​​nogle af disse kanaler kunne modificeres i primær og sklerodermi sekundær RP formularer. Denne hypotese understøttes af et eksperimentelt forsøg (på musemodel af systemisk kutan sklerodermi), hvor aktiveringen af ​​TRPV1 er blevet forbundet med frigivelsen af ​​vasodilatoriske peptider, der udviste en beskyttende effekt mod fibrose og dermed antyder en plausibel rolle for TRPV1 i fysiopatologi af kutan systemisk sklerodermi.

Selvom RP rammer forskellige dele af kroppen (hænder, fødder, ører...), forbliver den væsentlige topografi af Raynauds kriser hænder. Ved sklerodermi sekundær RP er de mikrocirkulatoriske skader, der er lettest at nå, områderne omkring neglene. Sidstnævnte kan undersøges ved hjælp af en ikke-invasiv teknik, der er kapillaroskopi og nogle gange endda for det blotte øje. Histologi ved kutan biopsi kan også udføres.

Efterforskerne foreslår her at tage prøver af kutane biopsier i disse områder, der på den ene side er de mest patognomoniske til at vise de mikrovaskulære skader og på den anden side bekymrede over Raynauds kriser.

Nu studeret som potentielle terapeutiske mål for mange lidelser, kunne TRP-kanaler repræsentere et meget interessant spor i alvorlige RP-former. Den nuværende udvikling af adskillige agonister og inhibitorer af TRP-kanaler kunne give mulighed for at forudse et klinisk forsøg med Raynauds fænomen. Fra et fysiopatologisk synspunkt kunne et bedre kendskab til TRP-kanalernes potentielle rolle i denne sygdom også forklare de forskelle, der er blevet observeret mellem primære og sekundære Raynauds fænomener.