Identifizierung von TRP-Kanälen als neue potenzielle therapeutische Ziele beim primären und sekundären Raynaud-Phänomen. (TRP)

Das Raynaud-Phänomen (RP) ist ein klinisches Syndrom, das aus einer übermäßigen vaskulären Reaktivität der Mikrozirkulation der Finger und/oder anderer Extremitäten des Körpers als Reaktion auf Stress, meist Kälte, resultiert.

Primäre RP betrifft 4 bis 6 % der Allgemeinbevölkerung und weist bedeutende geografische Unterschiede auf. Die meisten sekundären RP sind mit systemischer Sklerodermie verbunden, einer seltenen Erkrankung, die hauptsächlich Frauen betrifft. Die systemische Sklerodermie ist durch eine kutane und viszerale Fibrose gekennzeichnet und geht mit mikrovaskulären Schäden und der Produktion von Eigenantikörpern gegen spezifische zelluläre Antigene einher. Das American College of Rheumatology in Zusammenarbeit mit der European League Against Rheumatism hat kürzlich diagnostische Kriterien festgelegt, die diese Krankheit genauer definieren. Außerdem wurden klinische Formen ohne kutane Verletzung als begrenzte Sklerodermie beschrieben. Kutane begrenzte Formen sind durch Hautfibrose gekennzeichnet, die hauptsächlich Hände, Arme und Gesicht betrifft.

RP ist das erste klinische Zeichen dieser Formen; Anti-Zentromer-Antikörper werden bei 50 bis 90 % der Patienten gefunden. Diffuse kutane Sklerodermie ist eine schnell fortschreitende Krankheit, die die meisten Teile der Haut und der inneren Organe betrifft und bei 30 % der Patienten das Vorhandensein von Anti-Topoisomerase-Antikörpern zeigt.

Ob primär oder sekundär, schwere Formen der RP können zu einer erheblichen funktionellen Behinderung führen. Außerdem tragen iterative ischämische Episoden zum Auftreten trophischer Störungen bei, die mit einer höheren Morbidität einhergehen. Diese trophischen Störungen werden hauptsächlich in den schwersten Formen angetroffen, insbesondere solchen, die sekundär zu systemischer Sklerodermie auftreten; ein Drittel davon wird zu Gangrän oder Amputationen führen, was für diese Patienten zu einer erheblichen Behinderung führt. Bisher hat keine kurative Behandlung dieser Geschwüre eine überzeugende Wirksamkeit gezeigt.

Trotz ihrer Häufigkeit und der potenziellen Schwere ihrer Komplikationen bleiben die therapeutischen Behandlungsoptionen für RP begrenzt. An erster Stelle sind konservative Maßnahmen zu empfehlen, insbesondere das Vermeiden von Kälteeinwirkung und das Tragen warmer Kleidung. Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, kann eine pharmakologische Behandlung eingeleitet werden. Für diese Indikation sind nur Calciuminhibitoren zugelassen, aber ihre Wirkung auf die Häufigkeit der Krisen ist gering (Reduktion um durchschnittlich 2,8 Krisen pro Woche). Bei der sekundären RP der Sklerodermie scheint die Wirkung entsprechend der Schwere der Erkrankung ebenfalls bescheiden zu sein und zeigt eine Verringerung von durchschnittlich 4 Krisen pro Woche. Außerdem setzt diese Art der Behandlung bei kontinuierlicher Einnahme die Patienten Nebenwirkungen (insbesondere Ödeme der unteren Gliedmaßen) aus. Andere Vasodilatatoren wie Typ-5-Phosphodiesterase haben eine signifikante Wirkung, aber letztere bleibt in sekundären RP niedrig. Schließlich haben intravenöse Injektionen von Iloprost nach einem sequentiellen Schema im Vergleich zu Nifedipin eine überlegene Wirkung gezeigt, führen jedoch zu intensiven und häufigen Nebenwirkungen, die die Verwendung dieses Medikaments für eine übliche Praxis erheblich einschränken.

Daher besteht ein echter Bedarf an neuen therapeutischen Zielen bei RP, und dies erfordert eine bessere Kenntnis der Physiopathologie dieses Phänomens.

Ob primär oder sekundär, die mikrovaskuläre Dysfunktion wird heute als ein Schlüsselelement in der Physiopathologie von RP angesehen. Einige Ionenkanäle aus der Familie der Transient Receptor Potential Channels reagieren auf Temperaturschwankungen und sind daher an der mikrovaskulären Reaktion beteiligt. Im Hautgewebe sind mehrere TRP-Kanäle auf den afferenten Neuronen vorhanden und an der Reaktion auf heiße Temperaturen (insbesondere TRPV1, TRPV3 und TRPV4) oder auf Umgebungskälte (TRPM8) oder hyperalgische Kälte (TRPA1) beteiligt. Obwohl sie anfänglich auf eine afferente Rolle gegenüber thermischen oder chemischen Stimuli reduziert wurden, wurde kürzlich erkannt, dass TRP-Kanäle komplexere Funktionen haben, insbesondere bei der Aufrechterhaltung der kutanen Homöostase, dem Wachstum und der zellulären Differenzierung und sogar der Entzündungsreaktion. Daher legt die kürzliche Identifizierung zahlreicher TRP-Kanäle (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) auf der Oberfläche von Keratinozyten ihre Beteiligung an der Differenzierung dieser Zellen nahe. Obwohl ihre genaue Rolle und Barrierefunktion in der Haut unbekannt bleibt, wurden Anomalien der Expression einiger TRP-Kanäle mit spezifischen dermatologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht und waren kürzlich Gegenstand einer Übersichtsarbeit. Dennoch wurde die TRP-Expression beim Raynaud-Phänomen nur wenige Male in der menschlichen Haut untersucht.

In Anbetracht der großen Rolle der mikrovaskulären Dysfunktion bei RP und der Beteiligung spezifischer TRP-Kanäle an der Regulation des kutanen mikrovaskulären Tonus stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Expression einiger dieser Kanäle bei primärer und sekundärer Sklerodermie RP modifiziert sein könnte Formen. Diese Hypothese wird durch eine experimentelle Studie (am Mausmodell der systemischen kutanen Sklerodermie) gestützt, in der die Aktivierung von TRPV1 mit der Freisetzung von vasodilatatorischen Peptiden in Verbindung gebracht wurde, die eine schützende Wirkung gegen Fibrose zeigten und somit eine plausible Rolle von TRPV1 bei der Physiopathologie der kutanen systemischen Sklerodermie.

Obwohl RP verschiedene Körperteile betrifft (Hände, Füße, Ohren...), bleibt die wesentliche Topographie von Raynauds Krisen die Hände. Bei der sekundären RP der Sklerodermie sind die am einfachsten zu erreichenden mikrozirkulatorischen Schäden die Bereiche um die Nägel herum. Letztere können mit einer nicht-invasiven Technik, der Kapillaroskopie, und manchmal sogar mit bloßem Auge untersucht werden. Histologie durch Hautbiopsie kann ebenfalls durchgeführt werden.

Die Forscher schlagen hier vor, Hautbiopsien in diesen Bereichen zu entnehmen, die einerseits am pathognomonischsten sind, um die mikrovaskulären Schäden darzustellen, und andererseits von den Raynaud-Krisen betroffen sind.

TRP-Kanäle, die jetzt als potenzielle therapeutische Ziele für viele Erkrankungen untersucht werden, könnten eine sehr interessante Spur bei schweren RP-Formen darstellen. Die derzeitige Entwicklung zahlreicher Agonisten und Inhibitoren von TRP-Kanälen könnte es ermöglichen, eine klinische Studie zum Raynaud-Phänomen vorherzusehen. Aus physiopathologischer Sicht könnte eine bessere Kenntnis der potenziellen Rolle von TRP-Kanälen bei dieser Krankheit auch die beobachteten Unterschiede zwischen primären und sekundären Raynaud-Phänomenen erklären.