Identificazione dei canali TRP come nuovi potenziali bersagli terapeutici nel fenomeno di Raynaud primario e secondario. (TRP)

Il fenomeno di Raynaud (RP) è una sindrome clinica che deriva da un'eccessiva reattività vascolare del microcircolo delle dita e/o di altre estremità del corpo in risposta a uno stress, per lo più freddo.

La RP primaria colpisce dal 4 al 6% della popolazione generale e mostra importanti variazioni geografiche. La maggior parte delle RP secondarie sono legate alla sclerodermia sistemica, una condizione rara che colpisce principalmente le donne. La sclerodermia sistemica è caratterizzata da una fibrosi cutanea e viscerale ed è associata a danni microvascolari e alla produzione di autoanticorpi diretti contro specifici antigeni cellulari. L'American College of Rheumatology in associazione con la European League Against Rheumatism ha recentemente stabilito criteri diagnostici che definiscono questa malattia in modo più preciso. Inoltre, forme cliniche senza lesioni cutanee sono state descritte come sclerodermia limitata. Le forme cutanee limitate sono caratterizzate da fibrosi cutanea che interessa principalmente mani, braccia e volto.

RP è il primo segno clinico di queste forme; anticorpi anti-centromero si trovano nel 50-90% dei pazienti. La sclerodermia cutanea diffusa è una malattia a rapida progressione che colpisce la maggior parte della pelle e degli organi interni e mostra la presenza di anticorpi anti topoisomerasi nel 30% dei pazienti.

Che sia primaria o secondaria, le forme gravi di RP possono provocare un'importante disabilità funzionale. Oltre a ciò, gli episodi ischemici iterativi contribuiscono all'insorgenza di disturbi trofici associati a una maggiore morbilità. Questi disturbi trofici si riscontrano principalmente nelle forme più gravi, specialmente quelle secondarie alla sclerodermia sistemica; un terzo dei quali si trasformerà in cancrena o amputazione, portando a un'importante disabilità per questi pazienti. Finora nessun trattamento curativo di queste ulcere ha mostrato un'efficacia convincente.

Nonostante la sua frequenza e la potenziale gravità delle sue complicanze, le opzioni terapeutiche per la RP rimangono limitate. In primo luogo si raccomandano misure conservative, in particolare evitare l'esposizione al freddo e indossare abiti caldi. Quando tali misure non sono sufficienti, può essere introdotto il trattamento farmacologico. Solo gli inibitori calcici sono autorizzati per questa indicazione ma il loro effetto sulla frequenza delle crisi è modesto (riduzione media di 2,8 crisi a settimana). Nella RP secondaria alla sclerodermia, l'effetto appare anch'esso modesto a seconda della gravità dell'affezione e mostra una riduzione media di 4 crisi a settimana. Oltre a ciò, questo tipo di trattamento, se assunto continuativamente, espone i pazienti ad effetti collaterali (edema degli arti inferiori in particolare). Altri vasodilatatori come la fosfodiesterasi di tipo 5 hanno un effetto significativo, ma quest'ultimo rimane basso nelle RP secondarie. Infine, le iniezioni endovenose di Iloprost in uno schema sequenziale hanno mostrato un effetto superiore rispetto alla Nifedipina, ma determinano effetti collaterali intensi e frequenti che limitano notevolmente l'uso di questo farmaco per una pratica comune.

Pertanto, vi è una reale necessità di nuovi bersagli terapeutici nella RP e ciò richiede una migliore conoscenza della fisiopatologia di questo fenomeno.

Che sia primaria o secondaria, la disfunzione microvascolare è oggi considerata un elemento chiave nella fisiopatogenesi della RP. Alcuni canali ionici della famiglia Transient Receptor Potential Channels reagiscono alle variazioni di temperatura e sono quindi coinvolti nella risposta microvascolare. Nel tessuto cutaneo sono presenti più canali TRP sui neuroni afferenti e sono coinvolti nella risposta al caldo (soprattutto TRPV1, TRPV3 e TRPV4) o al freddo ambientale (TRPM8) o al freddo iperalgico (TRPA1). Sebbene fossero inizialmente ridotti a un ruolo afferente verso stimoli termici o chimici, i canali TRP sono stati recentemente riconosciuti come aventi funzioni più complesse, specialmente nella sostenibilità dell'omeostasi cutanea, nella crescita e differenziazione cellulare e persino nella risposta infiammatoria. Pertanto, la recente identificazione di numerosi canali TRP (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) sulla superficie dei cheratinociti suggerisce il loro coinvolgimento nella differenziazione di queste cellule. Sebbene il loro ruolo preciso e la funzione di barriera nella pelle rimangano sconosciuti, le anomalie dell'espressione di alcuni canali TRP sono state associate a specifiche malattie dermatologiche e sono state recentemente oggetto di una revisione. Tuttavia, l'espressione di TRP nel fenomeno di Raynaud è stata studiata solo poche volte nella pelle umana.

Considerando il ruolo principale della disfunzione microvascolare nella RP e il coinvolgimento di specifici canali TRP nella regolazione del tono microvascolare cutaneo, i ricercatori hanno avanzato l'ipotesi che l'espressione di alcuni di questi canali potrebbe essere modificata nella RP primaria e nella sclerodermia secondaria forme. Questa ipotesi è supportata da uno studio sperimentale (su modello murino di sclerodermia cutanea sistemica), in cui l'attivazione di TRPV1 è stata associata al rilascio di peptidi vasodilatatori che hanno mostrato un effetto protettivo contro la fibrosi e quindi suggerendo un ruolo plausibile di TRPV1 nella fisiopatologia della sclerodermia sistemica cutanea.

Sebbene la RP colpisca diverse parti del corpo (mani, piedi, orecchie...), la topografia essenziale delle crisi di Raynaud rimangono le mani. Nella RP secondaria da sclerodermia, i danni microcircolatori più facili da raggiungere sono le aree circostanti le unghie. Questi ultimi possono essere esaminati con una tecnica non invasiva che è la capillaroscopia e talvolta anche ad occhio nudo. Può essere eseguita anche l'istologia mediante biopsia cutanea.

Gli investigatori si propongono qui di campionare biopsie cutanee in queste aree, che sono da un lato le più patognomoniche per mostrare i danni microvascolari e dall'altro, interessate dalle crisi di Raynaud.

Ora studiati come potenziali bersagli terapeutici per molti disturbi, i canali TRP potrebbero rappresentare una pista molto interessante nelle forme gravi di RP. L'attuale sviluppo di numerosi agonisti e inibitori dei canali TRP potrebbe consentire di prevedere una sperimentazione clinica nel fenomeno di Raynaud. Da un punto di vista fisiopatologico, una migliore conoscenza del ruolo potenziale dei canali TRP in questa malattia potrebbe anche spiegare le differenze che sono state osservate tra i fenomeni di Raynaud primari e secondari.