A TRP-csatornák azonosítása új lehetséges terápiás célpontokként az elsődleges és másodlagos Raynaud-jelenségben. (TRP)

A Raynaud-jelenség (RP) egy olyan klinikai szindróma, amely az ujjak és/vagy a test más végtagjainak mikrokeringésének túlzott vaszkuláris reaktivitását okozza stresszre, többnyire hidegre adott válaszként.

Az elsődleges RP a teljes lakosság 4-6%-át érinti, és jelentős földrajzi eltéréseket mutat. A legtöbb másodlagos RP a szisztémás sclerodermához kapcsolódik, amely ritka állapot, amely főleg nőket érint. A szisztémás sclerodermát bőr- és zsigeri fibrózis jellemzi, és mikro-érrendszeri károsodásokkal, valamint specifikus sejtantigének elleni saját antitestek termelésével jár. Az American College of Rheumatology a European League Against Rheumatizmussal együttműködve a közelmúltban olyan diagnosztikai kritériumokat határozott meg, amelyek pontosabban meghatározzák ezt a betegséget. Emellett a bőrsérülés nélküli klinikai formákat korlátozott szklerodermaként írták le. A bőr korlátozott formáit a bőrfibrózis jellemzi, amely elsősorban a kezet, a karokat és az arcot érinti.

Az RP ezen formák első klinikai tünete; anti-centromer antitestek a betegek 50-90%-ában találhatók. A diffúz bőrszkleroderma egy gyorsan előrehaladó betegség, amely a bőr és a belső szervek legtöbb részét érinti, és a betegek 30%-ánál anti-topoizomeráz antitestek jelenléte mutatkozik meg.

Akár elsődleges, akár másodlagos, az RP súlyos formái fontos funkcionális fogyatékosságot eredményezhetnek. Emellett az iteratív ischaemiás epizódok hozzájárulnak a magasabb morbiditással járó trofikus rendellenességek kialakulásához. Ezek a trofikus rendellenességek főként a legsúlyosabb formákban fordulnak elő, különösen azokban, amelyek a szisztémás scleroderma miatt másodlagosak; amelyek harmada üszkösödéssé vagy amputációvá válik, ami fontos fogyatékossághoz vezet ezeknek a betegeknek. Eddig ezeknek a fekélyeknek egyetlen gyógyító kezelése sem mutatott meggyőző hatékonyságot.

Gyakorisága és szövődményeinek lehetséges súlyossága ellenére az RP terápiás ellátási lehetőségei korlátozottak maradnak. Elsősorban konzervatív intézkedések javasoltak, különösen a hidegnek való kitettség és a meleg ruhák viselése kerülendő. Ha ezek az intézkedések nem elegendőek, gyógyszeres kezelést lehet bevezetni. Erre az indikációra csak kalcium-inhibitorok engedélyezettek, de hatásuk a krízisek gyakoriságára szerény (átlagosan heti 2,8 krízis csökkenés). A scleroderma másodlagos RP-ben a hatás szerénynek tűnik az érzelem súlyosságától függően, és átlagosan heti 4 krízis csökkenést mutat. Ezen túlmenően, ez a fajta kezelés, ha folyamatosan alkalmazzák, mellékhatásoknak (főleg alsó végtag ödémának) teszi ki a betegeket. Más értágítók, például az 5-ös típusú foszfodiészteráz jelentős hatást fejtenek ki, de ez utóbbi alacsony marad a másodlagos RP-kben. Végül, az intravénás Iloprost injekciók szekvenciális séma szerint jobb hatást mutattak a nifedipinhez képest, de intenzív és gyakori mellékhatásokat eredményeznek, amelyek jelentősen korlátozzák ennek a gyógyszernek az általános gyakorlatban való használatát.

Ezért valóban szükség van új terápiás célpontokra az RP-ben, és ehhez a jelenség fiziopatológiájának jobb ismeretére van szükség.

Akár elsődleges, akár másodlagos, a mikrovaszkuláris diszfunkció ma már az RP fiziopatogenezisének kulcseleme. A Tranziens Receptor Potential Channels család egyes ioncsatornái reagálnak a hőmérséklet-ingadozásokra, és ezért részt vesznek a mikrovaszkuláris válaszban. A bőrszövetben több TRP csatorna van jelen az afferens neuronokon, amelyek részt vesznek a meleg hőmérsékletre (különösen a TRPV1, TRPV3 és TRPV4) vagy a környezeti hidegre (TRPM8) vagy hiper algikus hidegre (TRPA1) adott válaszadásban. Noha kezdetben hő- vagy kémiai ingerekre afferens szerepükre redukálták, a TRP-csatornákat az utóbbi időben felismerték, hogy összetettebb funkcióik vannak, különösen a bőr homeosztázisának fenntarthatóságában, a növekedésben és a sejtdifferenciálódásban, sőt a gyulladásos válaszban is. Így a keratinociták felszínén számos TRP csatorna (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) közelmúltbeli azonosítása arra utal, hogy részt vesznek ezeknek a sejteknek a differenciálódásában. Bár a bőrben betöltött pontos szerepük és gátfunkciójuk ismeretlen, egyes TRP-csatornák expressziójának anomáliáit specifikus bőrgyógyászati ​​betegségekkel hozták összefüggésbe, és a közelmúltban felülvizsgálat tárgyát képezik. Mindazonáltal a Raynaud-jelenségben a TRP expresszióját csak néhány alkalommal vizsgálták emberi bőrön.

Figyelembe véve a mikrovaszkuláris diszfunkció fő szerepét az RP-ben és a specifikus TRP csatornák szerepét a bőr mikrovaszkuláris tónusának szabályozásában, a kutatók azt a hipotézist terjesztették elő, hogy ezen csatornák némelyikének expressziója módosítható primer és scleroderma szekunder RP-ben. formák. Ezt a hipotézist alátámasztja egy kísérleti kísérlet (a szisztémás bőrszkleroderma egérmodelljén), amelyben a TRPV1 aktiválódását olyan értágító peptidek felszabadulásával hozták összefüggésbe, amelyek védő hatást fejtenek ki a fibrózis ellen, és így a TRPV1 valószínű szerepére utalnak a a bőr szisztémás scleroderma fiziopatológiája.

Bár az RP a test különböző részeit érinti (kéz, láb, fül...), a Raynaud-krízisek alapvető topográfiája továbbra is a kéz. A scleroderma másodlagos RP esetén a mikrokeringési károsodások, amelyek a legkönnyebben elérhetők a körmök körüli területeken. Utóbbiakat non-invazív technikával, azaz kapillaroszkópiával, sőt néha szabad szemmel is lehet vizsgálni. Szövettan is végezhető bőrbiopsziával.

A kutatók itt azt javasolják, hogy ezeken a területeken végezzenek bőrbiopsziát, amelyek egyrészt a legpatognomikusabbak a mikrovaszkuláris károsodások kimutatására, másrészt a Raynaud-krízisek által érintett területeken.

Jelenleg számos rendellenesség lehetséges terápiás célpontjaként tanulmányozzák a TRP-csatornákat, amelyek nagyon érdekes nyomvonalat jelenthetnek a súlyos RP-formákban. A TRP-csatornák számos agonista és inhibitorának jelenlegi fejlesztése lehetővé teszi a Raynaud-jelenség klinikai vizsgálatának előrejelzését. Fiziopatológiai szempontból a TRP-csatornák ebben a betegségben betöltött lehetséges szerepének jobb ismerete magyarázatot adhat az elsődleges és másodlagos Raynaud-jelenségek között megfigyelt különbségekre is.