Identificação de Canais TRP como Novos Potenciais Alvos Terapêuticos no Fenômeno de Raynaud Primário e Secundário. (TRP)

O fenômeno de Raynaud (PR) é uma síndrome clínica que resulta de uma reatividade vascular excessiva da microcirculação dos dedos e/ou outras extremidades do corpo em resposta a um estresse, principalmente o frio.

A PR primária afeta 4 a 6% da população geral e apresenta importantes variações geográficas. A maioria dos PR secundários está ligada à esclerodermia sistêmica, uma condição rara que afeta principalmente mulheres. A esclerodermia sistêmica é caracterizada por uma fibrose cutânea e visceral e está associada a danos microvasculares e à produção de autoanticorpos direcionados contra antígenos celulares específicos. O American College of Rheumatology em associação com a European League Against Rheumatism estabeleceu recentemente critérios diagnósticos que definem esta doença com mais precisão. Além disso, formas clínicas sem envolvimento cutâneo têm sido descritas como esclerodermia limitada. As formas limitadas cutâneas são caracterizadas por fibrose cutânea afetando principalmente mãos, braços e face.

A PR é o primeiro sinal clínico dessas formas; anticorpos anticentrômeros são encontrados em 50 a 90% dos pacientes. A esclerodermia cutânea difusa é uma doença de evolução rápida que afeta a maior parte da pele e órgãos internos e apresenta a presença de anticorpos anti topoisomerase em 30% dos pacientes.

Seja primária ou secundária, formas graves de PR podem resultar em importante incapacidade funcional. Além disso, episódios isquêmicos iterativos contribuem para o surgimento de distúrbios tróficos associados a maior morbidade. Esses distúrbios tróficos são encontrados principalmente nas formas mais graves, especialmente aquelas secundárias à esclerodermia sistêmica; um terço se transformará em gangrena ou amputação, levando a uma incapacidade importante para esses pacientes. Até agora, nenhum tratamento curativo dessas úlceras mostrou eficácia convincente.

Apesar de sua frequência e da gravidade potencial de suas complicações, as opções de cuidados terapêuticos para PR permanecem limitadas. Medidas conservadoras são recomendadas em primeiro lugar, especialmente evitar a exposição ao frio e usar roupas quentes. Quando essas medidas não são suficientes, o tratamento farmacológico pode ser introduzido. Apenas os inibidores do cálcio estão autorizados para esta indicação, mas o seu efeito na frequência das crises é modesto (redução de 2,8 crises por semana em média). Na PR secundária da esclerodermia, o efeito parece ser modesto também de acordo com a gravidade da afecção e apresenta uma redução de 4 crises por semana em média. Além disso, esse tipo de tratamento, quando feito de forma contínua, expõe o paciente a efeitos colaterais (principalmente edema de membros inferiores). Outros vasodilatadores, como a fosfodiesterase tipo 5, têm efeito significativo, mas o último permanece baixo nos PRs secundários. Por fim, injeções intravenosas de Iloprost em esquema sequencial têm apresentado efeito superior ao da Nifedipina, mas resultam em efeitos colaterais intensos e frequentes que limitam consideravelmente o uso dessa medicação para uma prática comum.

Portanto, há uma real necessidade de novos alvos terapêuticos na PR e isso requer um melhor conhecimento da fisiopatologia desse fenômeno.

Seja primária ou secundária, a disfunção microvascular é hoje considerada um elemento-chave na fisiopatogenia da PR. Alguns canais iônicos da família Transient Receptor Potential Channels reagem às variações de temperatura e, portanto, estão envolvidos na resposta microvascular. No tecido cutâneo, múltiplos canais de TRP estão presentes nos neurônios aferentes e estão envolvidos na resposta a temperaturas quentes (especialmente TRPV1, TRPV3 e TRPV4) ou ao frio ambiental (TRPM8) ou frio hiperálgico (TRPA1). Embora inicialmente reduzidos a um papel aferente a estímulos térmicos ou químicos, os canais TRP têm sido posteriormente reconhecidos como tendo funções mais complexas, especialmente na sustentabilidade da homeostase cutânea, no crescimento e diferenciação celular e mesmo na resposta inflamatória. Assim, a recente identificação de numerosos canais TRP (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) na superfície dos queratinócitos sugere seu envolvimento na diferenciação dessas células. Embora seu papel preciso e função de barreira na pele permaneçam desconhecidos, as anomalias da expressão de alguns canais de TRP têm sido associadas a doenças dermatológicas específicas, e recentemente foram objeto de uma revisão. No entanto, a expressão de TRP no fenômeno de Raynaud foi investigada poucas vezes na pele humana.

Considerando o papel importante da disfunção microvascular na PR e o envolvimento de canais específicos de TRP na regulação do tônus ​​microvascular cutâneo, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a expressão de alguns desses canais poderia ser modificada na PR primária e secundária à esclerodermia formulários. Esta hipótese é suportada por um ensaio experimental (em modelo de camundongo de esclerodermia cutânea sistêmica), no qual a ativação do TRPV1 foi associada à liberação de peptídeos vasodilatadores que apresentaram efeito protetor contra a fibrose e sugerindo assim um papel plausível do TRPV1 na Fisiopatologia da Esclerodermia Sistêmica Cutânea.

Embora a RP atinja diferentes partes do corpo (mãos, pés, orelhas...), a topografia essencial das crises de Raynaud continua sendo as mãos. No PR secundário da esclerodermia, os danos microcirculatórios mais fáceis de atingir são as áreas ao redor das unhas. Estes últimos podem ser examinados por uma técnica não invasiva que é a capilaroscopia e às vezes até a olho nu. A histologia por biópsia cutânea também pode ser feita.

Os investigadores propõem-se aqui colher amostras de biópsias cutâneas nestas áreas, que são por um lado as mais patognomónicas para exibir os danos microvasculares e por outro lado, afectadas pelas crises de Raynaud.

Agora estudados como potenciais alvos terapêuticos para muitos distúrbios, os canais TRP podem representar uma pista muito interessante nas formas graves de RP. O atual desenvolvimento de numerosos agonistas e inibidores dos canais TRP poderia permitir prever um ensaio clínico no fenômeno de Raynaud. Do ponto de vista fisiopatológico, um melhor conhecimento do papel potencial dos canais TRP nesta doença também poderia explicar as diferenças observadas entre os fenômenos de Raynaud primários e secundários.