Identifikasjon av TRP-kanaler som nye potensielle terapeutiske mål i primært og sekundært Raynauds fenomen. (TRP)

Raynauds fenomen (RP) er et klinisk syndrom som skyldes en overdreven vaskulær reaktivitet av mikrosirkulasjonen i fingrene og/eller andre ekstremiteter av kroppen som svar på stress, for det meste kulde.

Primær RP påvirker 4 til 6 % av den generelle befolkningen og viser viktige geografiske variasjoner. De fleste sekundære RP er knyttet til systemisk sklerodermi, en sjelden tilstand som hovedsakelig rammer kvinner. Systemisk sklerodermi er preget av en kutan og visceral fibrose og er assosiert med mikrovaskulære skader og produksjon av selvantistoffer rettet mot spesifikke cellulære antigener. American College of Rheumatology i samarbeid med European League Against Rheumatism har nylig satt diagnostiske kriterier som definerer denne sykdommen mer presist. Dessuten har kliniske former uten kutane krenkelser blitt beskrevet som begrenset sklerodermi. Kutane begrensede former er preget av kutan fibrose som påvirker hovedsakelig hender, armer og ansikt.

RP er det første kliniske tegnet på disse formene; anti-sentromer-antistoffer finnes hos 50 til 90 % av pasientene. Diffus kutan sklerodermi er en raskt progredierende sykdom som påvirker de fleste deler av huden og indre organer og viser tilstedeværelsen av anti-topoisomerase-antistoffer hos 30 % av pasientene.

Enten det er primær eller sekundær, kan alvorlige former for RP resultere i en viktig funksjonshemming. Utenom det bidrar iterative iskemiske episoder til utbruddet av trofiske lidelser som er assosiert med høyere sykelighet. Disse trofiske lidelsene forekommer hovedsakelig i de mest alvorlige formene, spesielt de som er sekundære til systemisk sklerodermi; en tredjedel av disse vil bli til koldbrann eller amputasjon, noe som fører til en viktig funksjonshemming for disse pasientene. Til nå har ingen kurativ behandling av disse sårene vist en overbevisende effekt.

Til tross for hyppigheten og den potensielle alvorligheten av komplikasjonene, forblir terapeutiske behandlingsalternativer for RP begrensede. Konservative tiltak anbefales i første omgang, spesielt unngå kuldeeksponering og bruk av varme klær. Når disse tiltakene ikke er tilstrekkelige, kan farmakologisk behandling innføres. Kun kalkinhibitorer er godkjent for denne indikasjonen, men deres effekt på krisefrekvensen er beskjeden (reduksjon på 2,8 kriser per uke i gjennomsnitt). Ved sklerodermi sekundær RP ser effekten ut til å være beskjeden også i henhold til alvorlighetsgraden av lidelsen og viser en reduksjon på 4 kriser per uke i gjennomsnitt. Utenom det utsetter denne typen behandling, når den tas kontinuerlig, pasientene for bivirkninger (spesielt underlegne ødem). Andre vasodilatorer som type 5 fosfodiesterase har en betydelig effekt, men sistnevnte forblir lav i sekundære RP. Til slutt har intravenøse injeksjoner av Iloprost på et sekvensielt skjema vist en overlegen effekt sammenlignet med nifedipin, men resulterer i intense og hyppige bivirkninger som betydelig begrenser bruken av denne medisinen for en vanlig praksis.

Derfor er det et reelt behov for nye terapeutiske mål i RP og dette krever bedre kunnskap om fysiopatologien til dette fenomenet.

Enten det er primær eller sekundær, er mikrovaskulær dysfunksjon nå ansett som et nøkkelelement i fysiopatogeni av RP. Noen ioniske kanaler fra Transient Receptor Potential Channels' familie reagerer på temperaturvariasjoner og er derfor involvert i den mikrovaskulære responsen. I det kutane vevet er flere TRP-kanaler tilstede på de afferente nevronene og er involvert i responsen på varme temperaturer (spesielt TRPV1, TRPV3 og TRPV4) eller til miljøkulde (TRPM8) eller hyperalgisk kulde (TRPA1). Selv om de i utgangspunktet ble redusert til en afferent rolle mot termiske eller kjemiske stimuli, har TRP-kanaler i det siste blitt anerkjent som å ha mer komplekse funksjoner, spesielt i den kutane homeostase-bærekraften, veksten og cellulær differensiering og til og med den inflammatoriske responsen. Dermed antyder den nylige identifiseringen av en rekke TRP-kanaler (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) på overflaten av keratinocytter deres involvering i differensieringen av disse cellene. Selv om deres nøyaktige rolle og barrierefunksjon i huden forblir ukjent, har anomalier i uttrykket av noen TRP-kanaler blitt assosiert med spesifikke dermatologiske sykdommer, og har nylig vært tema for en gjennomgang. Ikke desto mindre har TRP-uttrykk i Raynauds fenomen blitt undersøkt bare noen få ganger i menneskelig hud.

Tatt i betraktning hovedrollen til den mikrovaskulære dysfunksjonen i RP og involveringen av spesifikke TRP-kanaler i reguleringen av den kutane mikrovaskulære tonen, fremmet etterforskerne hypotesen om at uttrykket av noen av disse kanalene kan modifiseres i primær og sklerodermi sekundær RP skjemaer. Denne hypotesen støttes av en eksperimentell studie (på musemodell av systemisk kutan sklerodermi), der aktiveringen av TRPV1 har blitt assosiert med frigjøring av vasodilatorpeptider som viste en beskyttende effekt mot fibrose og dermed antyder en plausibel rolle for TRPV1 i fysiopatologi av kutan systemisk sklerodermi.

Selv om RP treffer forskjellige deler av kroppen (hender, føtter, ører...), forblir den essensielle topografien til Raynauds kriser hender. Ved sklerodermi sekundær RP er de mikrosirkulatoriske skadene som er lettest å nå områdene rundt neglene. Sistnevnte kan undersøkes ved hjelp av en ikke-invasiv teknikk som er kapillaroskopi og noen ganger til og med for det blotte øye. Histologi ved kutan biopsi kan også gjøres.

Etterforskerne foreslår her å prøve kutane biopsier i disse områdene, som på den ene siden er de mest patognomoniske for å vise mikrovaskulære skader og på den andre siden bekymret for Raynauds kriser.

Nå studert som potensielle terapeutiske mål for mange lidelser, kan TRP-kanaler representere et veldig interessant spor i alvorlige RP-former. Den nåværende utviklingen av en rekke agonister og hemmere av TRP-kanaler kan tillate å forutse en klinisk utprøving av Raynauds fenomen. Fra et fysiopatologisk synspunkt kan en bedre kunnskap om den potensielle rollen til TRP-kanaler i denne sykdommen også forklare forskjellene som er observert mellom primære og sekundære Raynauds fenomener.