Identifiering av TRP-kanaler som nya potentiella terapeutiska mål i primära och sekundära Raynauds fenomen. (TRP)

Raynauds fenomen (RP) är ett kliniskt syndrom som beror på en överdriven vaskulär reaktivitet av mikrocirkulationen i fingrarna och/eller andra extremiteter i kroppen som svar på en stress, oftast förkylning.

Primär RP påverkar 4 till 6 % av den allmänna befolkningen och uppvisar viktiga geografiska variationer. De flesta sekundära RP är kopplade till systemisk sklerodermi, ett sällsynt tillstånd som främst drabbar kvinnor. Systemisk sklerodermi kännetecknas av en kutan och visceral fibros och är associerad med mikrovaskulära skador och produktion av självantikroppar riktade mot specifika cellulära antigener. American College of Rheumatology i samarbete med European League Against Rheumatism har nyligen satt diagnostiska kriterier som definierar denna sjukdom mer exakt. Dessutom har kliniska former utan kutan intrång beskrivits som begränsad sklerodermi. Kutan begränsade former kännetecknas av kutan fibros som påverkar främst händer, armar och ansikte.

RP är det första kliniska tecknet på dessa former; anti-centromerantikroppar finns hos 50 till 90 % av patienterna. Diffus kutan sklerodermi är en snabbt fortskridande sjukdom som drabbar de flesta delar av huden och inre organ och visar närvaron av anti-topoisomerasantikroppar hos 30 % av patienterna.

Oavsett om det är primärt eller sekundärt, kan allvarliga former av RP resultera i en viktig funktionsnedsättning. Utöver det bidrar iterativa ischemiska episoder till uppkomsten av trofiska störningar som är associerade med en högre sjuklighet. Dessa trofiska störningar förekommer huvudsakligen i de allvarligaste formerna, särskilt de som är sekundära till systemisk sklerodermi; varav en tredjedel kommer att förvandlas till kallbrand eller amputation, vilket leder till en viktig funktionsnedsättning för dessa patienter. Hittills har ingen botande behandling av dessa sår visat en övertygande effekt.

Trots dess frekvens och potentiella allvarlighetsgrad av dess komplikationer är terapeutiska vårdalternativ för RP fortfarande begränsade. Konservativa åtgärder rekommenderas i första hand, särskilt att undvika kyla och att bära varma kläder. När dessa åtgärder inte räcker kan farmakologisk behandling införas. Endast kalkhämmare är godkända för denna indikation men deras effekt på krisernas frekvens är blygsam (minskning med 2,8 kriser per vecka i genomsnitt). Vid sklerodermi sekundär RP verkar effekten också vara blygsam beroende på hur allvarlig tillgivenheten är och visar en minskning med 4 kriser per vecka i genomsnitt. Utöver det utsätter denna typ av behandling, när den tas kontinuerligt, patienterna för biverkningar (särskilt ödem i sämre extremiteter). Andra kärlvidgande medel som typ 5 fosfodiesteras har en signifikant effekt, men den senare förblir låg i sekundära RP. Slutligen har intravenösa injektioner av Iloprost på ett sekventiellt schema visat en överlägsen effekt jämfört med Nifedipin, men resulterar i intensiva och frekventa biverkningar som avsevärt begränsar användningen av denna medicin för en vanlig praxis.

Därför finns det ett verkligt behov av nya terapeutiska mål i RP och detta kräver en bättre kunskap om detta fenomens fysiopatologi.

Oavsett om det är primärt eller sekundärt, anses mikrovaskulär dysfunktion nu vara ett nyckelelement i fysiopatogenin av RP. Vissa jonkanaler från Transient Receptor Potential Channels familj reagerar på temperaturvariationer och är därför involverade i det mikrovaskulära svaret. I den kutana vävnaden finns flera TRP-kanaler på de afferenta neuronerna och är involverade i svaret på heta temperaturer (särskilt TRPV1, TRPV3 och TRPV4) eller på miljökyla (TRPM8) eller hyperalgisk kyla (TRPA1). Även om de initialt reducerades till en afferent roll gentemot termiska eller kemiska stimuli, har TRP-kanaler på senare tid erkänts ha mer komplexa funktioner, särskilt i hållbarheten för kutan homeostas, tillväxten och celldifferentieringen och till och med det inflammatoriska svaret. Således antyder den senaste identifieringen av många TRP-kanaler (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) på ytan av keratinocyter deras inblandning i differentieringen av dessa celler. Även om deras exakta roll och barriärfunktion i huden förblir okända, har anomalier i uttrycket av vissa TRP-kanaler associerats med specifika dermatologiska sjukdomar och har nyligen varit frågan om en översyn. Ändå har TRP-uttryck i Raynauds fenomen endast undersökts ett fåtal gånger i mänsklig hud.

Med tanke på den stora rollen av den mikrovaskulära dysfunktionen i RP och involveringen av specifika TRP-kanaler i regleringen av den kutana mikrovaskulära tonen, lade forskarna fram hypotesen att uttrycket av några av dessa kanaler skulle kunna modifieras i primär och sklerodermi sekundär RP formulär. Denna hypotes stöds av ett experimentellt försök (på musmodell av systemisk kutan sklerodermi), där aktiveringen av TRPV1 har associerats med frisättningen av vasodilaterande peptider som uppvisade en skyddande effekt mot fibros och därmed antyder en rimlig roll för TRPV1 i fysiopatologi av kutan systemisk sklerodermi.

Även om RP träffar olika delar av kroppen (händer, fötter, öron...), förblir den väsentliga topografin i Raynauds kriser händer. Vid sklerodermi sekundär RP är de mikrocirkulationsskador som är lättast att nå områdena kring naglarna. De senare kan undersökas med en icke-invasiv teknik som är kapillaroskopi och ibland även för blotta ögat. Histologi genom kutan biopsi kan också göras.

Utredarna föreslår här att man ska ta prover på kutana biopsier i dessa områden, som å ena sidan är de mest patognomoniska för att visa de mikrovaskulära skadorna och å andra sidan är oroade över Raynauds kriser.

Nu studerade som potentiella terapeutiska mål för många störningar, kan TRP-kanaler representera ett mycket intressant spår i allvarliga RP-former. Den nuvarande utvecklingen av många agonister och hämmare av TRP-kanaler skulle kunna göra det möjligt att förutse en klinisk prövning av Raynauds fenomen. Från en fysiopatologisk synpunkt kan en bättre kunskap om TRP-kanalernas potentiella roll i denna sjukdom också förklara de skillnader som har observerats mellan primära och sekundära Raynauds fenomen.