Идентификация каналов TRP как новых потенциальных терапевтических мишеней при первичном и вторичном феномене Рейно. (TRP)

Феномен Рейно (ФР) — клинический синдром, возникающий в результате избыточной сосудистой реактивности микроциркуляторного русла пальцев и/или других конечностей в ответ на стресс, преимущественно холодовой.

Первичный РП поражает от 4 до 6% населения в целом и имеет важные географические вариации. Большинство вторичных РП связано с системной склеродермией, редким заболеванием, поражающим преимущественно женщин. Системная склеродермия характеризуется кожным и висцеральным фиброзом и связана с микрососудистыми повреждениями и продукцией собственных антител, направленных против специфических клеточных антигенов. Американский колледж ревматологии совместно с Европейской лигой по борьбе с ревматизмом недавно установили диагностические критерии, более точно определяющие это заболевание. Кроме того, клинические формы без поражения кожи описаны как ограниченная склеродермия. Кожные ограниченные формы характеризуются кожным фиброзом, поражающим преимущественно кисти, предплечья и лицо.

РП является первым клиническим признаком этих форм; антицентромерные антитела обнаруживаются у 50–90% больных. Диффузная кожная склеродермия — быстро прогрессирующее заболевание, поражающее большинство участков кожи и внутренних органов и проявляющееся наличием антител к топоизомеразе у 30% пациентов.

Будь то первичная или вторичная, тяжелые формы РП могут привести к серьезной функциональной инвалидности. Кроме того, повторные эпизоды ишемии способствуют возникновению трофических нарушений, сопровождающихся повышенной заболеваемостью. Эти трофические расстройства встречаются в основном при наиболее тяжелых формах, особенно при вторичной системной склеродермии; треть из которых превратится в гангрену или ампутацию, что приведет к серьезной инвалидности для этих пациентов. До сих пор ни одно лечебное средство для лечения этих язв не показало убедительной эффективности.

Несмотря на его частоту и потенциальную серьезность осложнений, возможности терапевтической помощи при РП остаются ограниченными. В первую очередь рекомендуются консервативные меры, особенно избегание переохлаждения и ношение теплой одежды. Когда этих мер недостаточно, может быть назначено фармакологическое лечение. По этому показанию разрешены только ингибиторы кальция, но их влияние на частоту кризов умеренное (снижение в среднем на 2,8 криза в неделю). При вторичной РП склеродермии эффект также является умеренным в зависимости от тяжести поражения и показывает снижение в среднем на 4 криза в неделю. Кроме того, этот вид лечения при длительном приеме подвергает пациентов побочным эффектам (в частности, отекам нижних конечностей). Другие сосудорасширяющие средства, такие как фосфодиэстераза типа 5, имеют значительный эффект, но последний остается низким при вторичных РП. Наконец, внутривенные инъекции илопроста по последовательной схеме продемонстрировали более высокий эффект по сравнению с нифедипином, но приводят к интенсивным и частым побочным эффектам, что значительно ограничивает применение этого препарата в обычной практике.

Таким образом, существует реальная потребность в новых терапевтических мишенях при РП, что требует лучшего знания физиопатологии этого явления.

Первичная или вторичная микроваскулярная дисфункция в настоящее время рассматривается как ключевой элемент физиопатогенеза РП. Некоторые ионные каналы из семейства Transient Receptor Potential Channels реагируют на колебания температуры и поэтому участвуют в микроваскулярном ответе. В кожной ткани несколько каналов TRP присутствуют на афферентных нейронах и участвуют в реакции на высокие температуры (особенно TRPV1, TRPV3 и TRPV4), холод окружающей среды (TRPM8) или гипералгический холод (TRPA1). Хотя первоначально они были сведены к афферентной роли по отношению к термическим или химическим раздражителям, в последнее время было признано, что каналы TRP выполняют более сложные функции, особенно в отношении устойчивости кожного гомеостаза, роста и клеточной дифференцировки и даже воспалительной реакции. Таким образом, недавняя идентификация многочисленных каналов TRP (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) на поверхности кератиноцитов позволяет предположить их участие в дифференцировке этих клеток. Хотя их точная роль и барьерная функция в коже остаются неизвестными, аномалии экспрессии некоторых каналов TRP были связаны со специфическими дерматологическими заболеваниями и недавно стали предметом обзора. Тем не менее экспрессия TRP при феномене Рейно исследовалась лишь несколько раз в коже человека.

Учитывая основную роль микрососудистой дисфункции при РП и участие специфических ТРП-каналов в регуляции кожного микрососудистого тонуса, исследователи выдвинули гипотезу о том, что экспрессия некоторых из этих каналов может быть изменена при первичном и вторичном РП склеродермии. формы. Эта гипотеза подтверждается экспериментальным исследованием (на мышиной модели системной кожной склеродермии), в котором активация TRPV1 была связана с высвобождением сосудорасширяющих пептидов, которые проявляли защитный эффект против фиброза и, таким образом, предполагали возможную роль TRPV1 в Физиопатология кожной системной склеродермии.

Хотя РП поражает разные части тела (руки, ноги, уши...), основной топографией кризов Рейно остаются руки. При склеродермической вторичной РП микроциркуляторные повреждения, к которым легче всего добраться, — это области, окружающие ногти. Последние можно исследовать с помощью неинвазивного метода — капилляроскопии, а иногда даже невооруженным глазом. Также может быть выполнена гистология путем биопсии кожи.

Исследователи предлагают здесь брать биоптаты кожи в этих областях, которые, с одной стороны, наиболее патогномоничны для выявления микрососудистых повреждений, а с другой стороны, связаны с кризами Рейно.

Каналы TRP, изучаемые в настоящее время как потенциальные терапевтические мишени для многих расстройств, могут представлять собой очень интересный трек при тяжелых формах RP. Текущая разработка многочисленных агонистов и ингибиторов каналов TRP может позволить предвидеть клинические испытания феномена Рейно. С физиопатологической точки зрения лучшее знание потенциальной роли TRP-каналов при этом заболевании может также объяснить различия, наблюдаемые между первичными и вторичными феноменами Рейно.