一次および二次レイノー現象における新しい潜在的な治療標的としてのTRPチャネルの同定。 (TRP)

レイノー現象 (RP) は、主に寒さなどのストレスに反応して、指および/または体の他の四肢の微小循環の過剰な血管反応性に起因する臨床症候群です。

一次 RP は、一般人口の 4 ～ 6% に影響を及ぼし、重要な地理的変動を示します。 ほとんどの二次 RP は、主に女性に影響を与えるまれな状態である全身性強皮症に関連しています。 全身性強皮症は、皮膚および内臓の線維症を特徴とし、微小血管の損傷および特定の細胞抗原に対する自己抗体の産生に関連しています。 米国リウマチ学会は、最近、リウマチに対するヨーロッパ リーグと協力して、この疾患をより正確に定義する診断基準を設定しました。 その上、皮膚侵害のない臨床形態は限局性強皮症として記載されています。 皮膚限定型は、主に手、腕、顔に影響を与える皮膚線維症を特徴としています。

RP は、これらの形態の最初の臨床徴候です。抗セントロマー抗体は 50 ～ 90% の患者に見られます。 びまん性皮膚強皮症は急速に進行する疾患で、皮膚と内臓のほとんどの部分に影響を及ぼし、患者の 30% に抗トポイソメラーゼ抗体が存在します。

一次性であれ二次性であれ、重度の RP は重大な機能障害を引き起こす可能性があります。 それに加えて、反復虚血エピソードは、より高い罹患率に関連する栄養障害の発症に寄与します。 これらの栄養障害は、主に最も深刻な形態で発生し、特に全身性強皮症に続発するものです。その 3 分の 1 は壊疽または切断に変わり、これらの患者にとって重大な障害につながります。 これまでのところ、これらの潰瘍の治癒的治療は説得力のある有効性を示していません。

その頻度と合併症の潜在的な深刻さにもか​​かわらず、RP の治療選択肢は限られています。 まず第一に、特に寒さへの露出を避け、暖かい服装をすることをお勧めします。 これらの対策で十分でない場合は、薬物療法を導入することができます。 カルシウム阻害剤のみがこの適応症に認可されていますが、危機の頻度に対するそれらの効果は控えめです (平均して週に 2.8 の危機の減少)。 強皮症の二次性 RP では、愛情の重症度に応じて効果は控えめであり、平均して 1 週間に 4 回の危機の減少が見られます。 それに加えて、この種の治療法を継続的に服用すると、患者は副作用（特に下肢浮腫）にさらされます。 5 型ホスホジエステラーゼなどの他の血管拡張剤には大きな効果がありますが、後者は二次 RP では低いままです。 最後に、連続スキームでのイロプロストの静脈内注射は、ニフェジピンと比較して優れた効果を示しましたが、一般的な慣行でのこの薬の使用を大幅に制限する激しい頻繁な副作用をもたらします.

したがって、RP の新しい治療ターゲットの真の必要性があり、これにはこの現象の生理病理学のより良い知識が必要です。

それが一次的であろうと二次的であろうと、微小血管機能障害は現在、RPの生理病理学における重要な要素と見なされています。 一過性受容体電位チャネルのファミリーの一部のイオンチャネルは、温度変化に反応するため、微小血管応答に関与しています。 皮膚組織では、複数の TRP チャネルが求心性ニューロンに存在し、高温 (特に TRPV1、TRPV3、TRPV4) または環境寒冷 (TRPM8) または過熱性寒冷 (TRPA1) への応答に関与しています。 それらは当初、熱または化学的刺激に対する求心性の役割に還元されていましたが、TRPチャネルは、特に皮膚の恒常性の持続性、成長と細胞分化、さらには炎症反応において、より複雑な機能を持つことが最近認識されています。 したがって、ケラチノ サイトの表面上の多数の TRP チャネル (TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM8、TRPA1、TRPC1、TRPC4、TRPV6) の最近の同定は、これらの細胞の分化への関与を示唆しています。 皮膚におけるそれらの正確な役割とバリア機能は不明のままですが、一部の TRP チャネルの発現の異常は特定の皮膚疾患に関連しており、最近レビューの問題となっています。 それにもかかわらず、レイノー現象におけるTRP発現は、人間の皮膚で数回しか調査されていません.

RP における微小血管機能障害の主な役割と、皮膚の微小血管緊張の調節における特定の TRP チャネルの関与を考慮して、研究者らは、これらのチャネルのいくつかの発現が一次および強皮症の二次 RP で変更される可能性があるという仮説を立てました。フォーム。 この仮説は、TRPV1 の活性化が、線維症に対する保護効果を示す血管拡張ペプチドの放出に関連付けられている実験的試験 (全身性皮膚強皮症のマウスモデル) によって支持されており、したがって、TRPV1 の妥当な役割が示唆されています。皮膚全身性強皮症の生理病理。

RP は体のさまざまな部分 (手、足、耳など) に影響を与えますが、レイノー病の危機の本質的な地形は手のままです。 強皮症二次 RP では、最も到達しやすい微小循環損傷は、爪の周囲の領域です。 後者は、毛細血管鏡検査である非侵襲的技術を使用して調べることができ、時には肉眼でも調べることができます。 皮膚生検による組織学も同様に行うことができます。

研究者はここで、これらの領域の皮膚生検をサンプリングすることを提案します。これは、一方では微小血管損傷を表示する最も特徴的なものであり、他方ではレイノー危機に関係しています。

現在、多くの疾患の潜在的な治療標的として研究されている TRP チャネルは、重度の RP 形態で非常に興味深い経路を示す可能性があります。 TRP チャネルの多数のアゴニストおよびインヒビターの現在の開発により、レイノー現象の臨床試験が予見される可能性があります。 生理病理学的観点では、この疾患における TRP チャネルの潜在的な役割についての知識が深まれば、一次レイノー現象と二次レイノー現象の間に観察された違いも説明できる可能性があります。