Identyfikacja kanałów TRP jako nowych potencjalnych celów terapeutycznych w pierwotnym i wtórnym zjawisku Raynauda. (TRP)

Objaw Raynauda (RP) to zespół kliniczny wynikający z nadmiernej reaktywności naczyniowej mikrokrążenia palców i/lub innych kończyn ciała w odpowiedzi na stres, głównie zimno.

Pierwotna RP dotyka od 4 do 6% ogólnej populacji i wykazuje istotne różnice geograficzne. Większość wtórnych RP jest związana z twardziną układową, rzadką chorobą dotykającą głównie kobiety. Twardzina układowa charakteryzuje się zwłóknieniem skóry i trzewnych i jest związana z uszkodzeniami mikronaczyniowymi oraz wytwarzaniem własnych przeciwciał skierowanych przeciwko specyficznym antygenom komórkowym. American College of Rheumatology we współpracy z European League Against Rheumatism ustaliło ostatnio kryteria diagnostyczne, które dokładniej definiują tę chorobę. Poza tym postacie kliniczne bez naruszenia skóry zostały opisane jako twardzina ograniczona. Ograniczone postacie skórne charakteryzują się zwłóknieniem skóry, które obejmuje głównie dłonie, ramiona i twarz.

RP jest pierwszym objawem klinicznym tych postaci; przeciwciała przeciwko centromerowi stwierdza się u 50 do 90% pacjentów. Rozlana twardzina skóry jest szybko postępującą chorobą, która obejmuje większość obszarów skóry i narządów wewnętrznych, a u 30% chorych stwierdza się obecność przeciwciał przeciw topoizomerazie.

Niezależnie od tego, czy jest to pierwotna, czy wtórna, ciężkie formy RP mogą skutkować poważną niepełnosprawnością funkcjonalną. Poza tym powtarzające się epizody niedokrwienne przyczyniają się do wystąpienia zaburzeń troficznych, które wiążą się z większą chorobowością. Te zaburzenia troficzne występują głównie w najcięższych postaciach, zwłaszcza tych, które są wtórne do twardziny układowej; jedna trzecia z nich przekształci się w gangrenę lub amputację, prowadząc do poważnej niepełnosprawności tych pacjentów. Jak dotąd żadne leczenie tych owrzodzeń nie wykazało przekonującej skuteczności.

Pomimo częstości występowania i potencjalnej ciężkości powikłań, możliwości leczenia RP pozostają ograniczone. Zalecane są przede wszystkim środki zachowawcze, zwłaszcza unikanie zimna i noszenie ciepłych ubrań. Gdy te środki nie wystarczają, można zastosować leczenie farmakologiczne. W tym wskazaniu dopuszczone są tylko inhibitory wapnia, ale ich wpływ na częstość przełomów jest niewielki (zmniejszenie średnio o 2,8 przełomów tygodniowo). W twardzinie wtórnej RP efekt wydaje się być również skromny w zależności od ciężkości choroby i wykazuje redukcję średnio 4 kryzysów tygodniowo. Poza tym ten rodzaj leczenia, stosowany w sposób ciągły, naraża pacjentów na działania niepożądane (w szczególności obrzęki kończyn dolnych). Inne środki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak fosfodiesteraza typu 5, mają znaczący wpływ, ale ten ostatni pozostaje niski we wtórnych RP. Wreszcie, dożylne wstrzyknięcia Iloprostu w schemacie sekwencyjnym wykazały lepszy efekt w porównaniu z nifedypiną, ale skutkują intensywnymi i częstymi działaniami niepożądanymi, które znacznie ograniczają stosowanie tego leku w powszechnej praktyce.

Istnieje zatem realna potrzeba znalezienia nowych celów terapeutycznych w RP, a to wymaga lepszego poznania fizjopatologii tego zjawiska.

Niezależnie od tego, czy jest to pierwotna, czy wtórna dysfunkcja mikrokrążenia, jest obecnie uważana za kluczowy element fizjopatogenezy RP. Niektóre kanały jonowe z rodziny przejściowych kanałów potencjału receptora reagują na zmiany temperatury i dlatego biorą udział w odpowiedzi mikrokrążenia. W tkance skórnej liczne kanały TRP są obecne w neuronach doprowadzających i biorą udział w odpowiedzi na wysokie temperatury (zwłaszcza TRPV1, TRPV3 i TRPV4) lub na zimno środowiskowe (TRPM8) lub zimno hiperalgiczne (TRPA1). Chociaż początkowo zredukowano je do aferentnej roli w stosunku do bodźców termicznych lub chemicznych, ostatnio uznano, że kanały TRP pełnią bardziej złożone funkcje, zwłaszcza w utrzymywaniu homeostazy skóry, wzroście i różnicowaniu komórkowym, a nawet w odpowiedzi zapalnej. Tak więc niedawna identyfikacja licznych kanałów TRP (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) na powierzchni keratynocytów sugeruje ich udział w różnicowaniu tych komórek. Chociaż ich dokładna rola i funkcja barierowa w skórze pozostają nieznane, anomalie ekspresji niektórych kanałów TRP zostały powiązane z określonymi chorobami dermatologicznymi i ostatnio stały się przedmiotem przeglądu. Niemniej jednak ekspresja TRP w zjawisku Raynauda była badana tylko kilka razy w ludzkiej skórze.

Biorąc pod uwagę główną rolę dysfunkcji mikrokrążenia w RP oraz udział określonych kanałów TRP w regulacji napięcia mikrokrążenia skóry, badacze postawili hipotezę, że ekspresja niektórych z tych kanałów może być modyfikowana w pierwotnym i wtórnym twardzinie skóry formy. Hipoteza ta jest poparta badaniem eksperymentalnym (na mysim modelu twardziny układowej skóry), w którym aktywacja TRPV1 była związana z uwalnianiem peptydów rozszerzających naczynia krwionośne, które wykazywały działanie ochronne przed zwłóknieniem, a tym samym sugerują prawdopodobną rolę TRPV1 w fizjopatologia twardziny układowej skóry.

Chociaż RP uderza w różne części ciała (dłonie, stopy, uszy...), zasadniczą topografią kryzysów Raynauda pozostają dłonie. W twardzinie wtórnej RP najłatwiej dostępne są uszkodzenia mikrokrążenia w okolicach paznokci. Te ostatnie można badać nieinwazyjną techniką, jaką jest kapilaroskopia, a czasem nawet gołym okiem. Można również wykonać histologię za pomocą biopsji skóry.

Badacze proponują tutaj pobranie próbek biopsji skóry z tych obszarów, które z jednej strony są najbardziej patognomoniczne dla uwidocznienia uszkodzeń mikrokrążenia, az drugiej strony dotyczą kryzysów Raynauda.

Obecnie badane jako potencjalne cele terapeutyczne dla wielu zaburzeń, kanały TRP mogą stanowić bardzo interesujący ślad w ciężkich postaciach RP. Obecny rozwój licznych agonistów i inhibitorów kanałów TRP mógłby pozwolić na przewidywanie próby klinicznej zjawiska Raynauda. Z fizjopatologicznego punktu widzenia lepsze poznanie potencjalnej roli kanałów TRP w tej chorobie mogłoby również wyjaśnić zaobserwowane różnice między pierwotnym a wtórnym objawem Raynauda.