TRP-kanavien tunnistaminen uusina mahdollisina terapeuttisina kohteina primaarisessa ja toissijaisessa Raynaudin ilmiössä. (TRP)

Raynaudin ilmiö (RP) on kliininen oireyhtymä, joka johtuu sormien ja/tai muiden kehon raajojen mikroverenkierron liiallisesta vaskulaarisesta reaktiivisuudesta vastauksena stressiin, enimmäkseen kylmään.

Ensisijainen RP vaikuttaa 4–6 %:iin väestöstä, ja sillä on merkittäviä maantieteellisiä vaihteluita. Useimmat toissijaiset RP:t liittyvät systeemiseen sklerodermaan, joka on harvinainen sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa naisiin. Systeemiselle sklerodermalle on tunnusomaista ihon ja sisäelinten fibroosi, ja se liittyy mikrovaskulaarisiin vaurioihin ja spesifisiä soluantigeenejä vastaan ​​suunnattujen oma-vasta-aineiden tuotantoon. American College of Rheumatology yhdessä European League Against Rheumatism -järjestön kanssa on äskettäin asettanut diagnostiset kriteerit, jotka määrittelevät tämän taudin tarkemmin. Lisäksi kliinisiä muotoja, joissa ei ole ihovaurioita, on kuvattu rajoitetuksi sklerodermaksi. Ihon rajoitetuille muodoille on ominaista ihofibroosi, joka vaikuttaa pääasiassa käsiin, käsivarsiin ja kasvoihin.

RP on näiden muotojen ensimmäinen kliininen merkki; anti-sentromeerivasta-aineita löytyy 50–90 %:lla potilaista. Diffuusi ihoskleroderma on nopeasti etenevä sairaus, joka vaikuttaa useimpiin ihon osiin ja sisäelimiin ja jossa 30 %:lla potilaista on topoisomeraasivasta-aineita.

Olipa kyseessä primaarinen tai toissijainen, vakavat RP:n muodot voivat johtaa merkittävään toimintavammaan. Tämän lisäksi iteratiiviset iskeemiset jaksot edistävät trofisten häiriöiden puhkeamista, jotka liittyvät korkeampaan sairastuneisuuteen. Näitä troofisia häiriöitä kohdataan pääasiassa vakavimmissa muodoissa, erityisesti sellaisissa, jotka ovat toissijaisia ​​systeemisen skleroderman vuoksi; joista kolmasosa muuttuu kuolioksi tai amputaatioksi, mikä johtaa näille potilaille merkittävään vammaan. Tähän mennessä mikään näiden haavaumien parantava hoito ei ole osoittanut vakuuttavaa tehoa.

Huolimatta sen yleisyydestä ja sen komplikaatioiden mahdollisesta vakavuudesta, RP:n terapeuttiset hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. Ensisijaisesti suositellaan konservatiivisia toimenpiteitä, erityisesti kylmäaltistuksen ja lämpimien vaatteiden käyttämistä. Jos nämä toimenpiteet eivät riitä, voidaan ottaa käyttöön lääkehoito. Vain kalsiumin estäjät ovat sallittuja tähän käyttöaiheeseen, mutta niiden vaikutus kriisien esiintymistiheyteen on vaatimaton (keskimäärin 2,8 kriisin väheneminen viikossa). Skleroderman sekundaarisessa RP:ssä vaikutus näyttää olevan vaatimaton myös kiintymyksen vakavuudesta riippuen, ja se vähentää keskimäärin 4 kriisiä viikossa. Lisäksi tällainen hoito altistaa potilaat jatkuvasti sivuvaikutuksille (erityisesti alaraajojen turvotukselle), kun sitä käytetään jatkuvasti. Muilla verisuonia laajentavilla aineilla, kuten tyypin 5 fosfodiesteraasilla, on merkittävä vaikutus, mutta jälkimmäinen pysyy alhaisena sekundaarisissa RP:issä. Lopuksi, Iloprostin suonensisäiset injektiot peräkkäisessä järjestelmässä ovat osoittaneet ylivoimaista vaikutusta nifedipiiniin verrattuna, mutta ne johtavat voimakkaisiin ja toistuviin sivuvaikutuksiin, jotka rajoittavat huomattavasti tämän lääkkeen käyttöä yleisessä käytännössä.

Siksi RP:ssä on todellinen tarve uusille terapeuttisille kohteille, ja tämä edellyttää parempaa tietoa tämän ilmiön fysiopatologiasta.

Olipa kyseessä primaarinen tai sekundaarinen mikrovaskulaarinen toimintahäiriö, sitä pidetään nyt avaintekijänä RP:n fysiopatogeniassa. Jotkut Transient Receptor Potential Channels -perheen ionikanavat reagoivat lämpötilan vaihteluihin ja ovat siksi mukana mikrovaskulaarisessa vasteessa. Ihokudoksessa afferenteissa hermosoluissa on useita TRP-kanavia, jotka ovat mukana kuumissa lämpötiloissa (erityisesti TRPV1, TRPV3 ja TRPV4) tai ympäristön kylmässä (TRPM8) tai hyperalgiisessa kylmässä (TRPA1). Vaikka ne alun perin pelkistettiin afferentiksi rooliksi termisiä tai kemiallisia ärsykkeitä kohtaan, TRP-kanavilla on viime aikoina havaittu olevan monimutkaisempia toimintoja, erityisesti ihon homeostaasin kestävyydessä, kasvussa ja solujen erilaistumisessa ja jopa tulehdusvasteessa. Siten viimeaikainen lukuisten TRP-kanavien (TRPV1, TRPV3, TRPV4, TRPM8, TRPA1, TRPC1, TRPC4, TRPV6) tunnistaminen keratinosyyttien pinnalla viittaa niiden osallistumiseen näiden solujen erilaistumiseen. Vaikka niiden tarkka rooli ja suojatoiminto ihossa ovat edelleen tuntemattomia, joidenkin TRP-kanavien ilmentymisen poikkeavuuksia on liitetty tiettyihin dermatologisiin sairauksiin, ja niitä on viime aikoina tarkasteltu. Siitä huolimatta TRP:n ilmentymistä Raynaudin ilmiössä on tutkittu vain muutaman kerran ihmisen iholla.

Ottaen huomioon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön suuren roolin RP:ssä ja spesifisten TRP-kanavien osallistumisen ihon mikrovaskulaarisen sävyn säätelyyn, tutkijat esittivät hypoteesin, että joidenkin näistä kanavista ilmentymistä voitaisiin muuttaa primaarisessa ja skleroderman sekundaarisessa RP:ssä. lomakkeita. Tätä hypoteesia tukee kokeellinen tutkimus (systeemisen ihoskleroderman hiirimallilla), jossa TRPV1:n aktivaatio on yhdistetty vasodilaattoripeptidien vapautumiseen, joilla on suojaava vaikutus fibroosia vastaan ​​ja mikä viittaa TRPV1:n uskottavaan rooliin ihon systeemisen skleroderman fysiopatologia.

Vaikka RP iskee kehon eri osiin (käsiin, jalkoihin, korviin...), Raynaudin kriisien olennainen topografia on edelleen kädet. Skleroderma sekundaarisessa RP:ssä helpoimmin saavutettavat mikroverenkierron vauriot ovat kynsiä ympäröivät alueet. Jälkimmäiset voidaan tutkia noninvasiivisella tekniikalla, joka on kapillaroskopia ja joskus jopa paljaalla silmällä. Histologiaa voidaan tehdä myös ihobiopsialla.

Tutkijat ehdottavat tässä näytteiden ottamista ihobiopsioista näiltä alueilta, jotka ovat toisaalta patognomonisimpia mikrovaskulaaristen vaurioiden osoittamiseksi ja toisaalta Raynaudin kriiseistä huolestuttavia.

Nyt tutkittuina mahdollisina terapeuttisina kohteina monille häiriöille, TRP-kanavat voisivat edustaa erittäin mielenkiintoista reittiä vaikeissa RP-muodoissa. Lukuisten TRP-kanavien agonistien ja estäjien nykyinen kehitys voisi mahdollistaa kliinisen tutkimuksen ennustamisen Raynaudin ilmiössä. Fysiopatologisesta näkökulmasta parempi tietämys TRP-kanavien mahdollisesta roolista tässä taudissa voisi myös selittää erot, joita on havaittu primaaristen ja sekundaaristen Raynaud'n ilmiöiden välillä.