IVS4+919G>A 突变的 Fabry 患者的自然史
中国热点晚发型法布里突变患者自然史研究IVS4+919G>A通过家系分析
研究概览
详细说明
法布里病是由α-半乳糖苷酶 A (α-Gal A) 活性缺乏或缺失引起的，导致鞘糖脂（主要是球三糖神经酰胺 (Gb3)）在多个组织和器官的溶酶体中进行性沉积。 经典法布里病的发病率估计为四万分之一，其症状通常在儿童时期出现，包括肢端感觉异常、血管角膜瘤、角膜混浊和无汗症（Desnick 等人，2001 年；Ries 等人，2005 年）。 最初认为女性不那么严重（Desnick 等人，2001 年），最近的证据表明，这种 X 连锁疾病的症状在女性中的表现与男性一样严重（Mehta 等人，2004 年；Wilcox 等人，2008 年） , 尽管它们通常发生在生命的后期并且在女性患者中表现出更大的严重程度差异 (Deegan et al. 2006)。
据报道，非典型的迟发性表型缺乏这些典型症状，而是表现为心脏疾病（Nakao 等人，1995 年）、肾脏疾病（Nakao 等人，2003 年）或脑血管疾病（Brouns 等人，2010 年）。 非典型法布里病的发生频率尚不清楚，但据认为它比以前认为的更为常见（Nakao 等人，1995 年）。 在台湾，Niu 博士首先揭示了新生儿筛查中心脏变异 GLA 剪接突变 IVS4+919G>A 的惊人高发生率（大约每 1,600 名男性中就有一人）（Chong 等人，2008 年）。 具有 IVS4+919G>A 突变的受累男性通常缺乏血管角皮瘤、肢端感觉异常、少汗症、胃肠道异常和角膜混浊，这些是典型的、早发、更严重的表型的特征，并且可能表现出心脏疾病伴 LVH，导致第三次 HCM到六十岁（Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003）。 在 Niu 博士的研究中，携带 IVS4 + 919G > A 突变且年龄超过 40 岁的患者肥厚型心肌病的患病率更高（男性为 72%，女性为 35%）（Tai 等，2012）。 这些肥厚型心肌病患者的心内膜活检显示心肌细胞内有明显的Gb3聚集，这是经典法布里病患者的典型病理改变。 Lin 等人之前的研究 (Lin et al. 2010) 表明，很大一部分携带 IVS4 +919G>A 突变的成年人（>40 岁）出现微量白蛋白尿和视网膜血管迂曲，但涉及这些器官的症状非常轻微且没有引起明显的发病率。 尽管热点 IVS4+919G>A 突变的观察频率更高，但对具有这种特定突变的心脏变异型法布里病的自然病程的了解仍然有限。
主要目标：
- 绘制IVS4家谱图，通过系谱分析确定具有中国热点晚发法布里突变IVS4+919G>A的专性携带者。
- 探讨台湾中国热点晚发法布里突变 IVS4+919G>A 患者的临床表现、疾病严重程度和自然病程，并加深了解。
主要终点 ：
- IVS4 家族树映射的完整性和家族谱系中的强制携带者识别。
家谱完整性的定义：
- 为第一代（新生儿）、第二代（父母）和第三代（祖父母）中的至少一名成员注册完整的 IVS4 家谱图。
次要终点：
- 收集和分析病史、遗传和生化评估数据。 执行 eGFR 和白蛋白与肌酐比值 (ACR) 测量以评估肾功能，执行超声心动图和心电图以评估心脏功能。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- OLDER_ADULT
- 孩子
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- Fabry IVS4名女性新生儿家庭成员。
- 愿意提供书面知情同意书的患者和/或其法定代理人
排除标准：
- IVS4女新生儿家族无血亲
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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IVS4 家族树映射的完整性和家族谱系中的强制携带者识别
大体时间：第一位患者于：2017 年 9 月 30 日；最后一位出院患者：2020 年 6 月 1 日
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第一位患者于：2017 年 9 月 30 日；最后一位出院患者：2020 年 6 月 1 日
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Ries M, Beck M. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004 Mar;34(3):236-42. doi: 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x.
- Ries M, Gupta S, Moore DF, Sachdev V, Quirk JM, Murray GJ, Rosing DR, Robinson C, Schaefer E, Gal A, Dambrosia JM, Garman SC, Brady RO, Schiffmann R. Pediatric Fabry disease. Pediatrics. 2005 Mar;115(3):e344-55. doi: 10.1542/peds.2004-1678. Epub 2005 Feb 15.
- Brouns R, Thijs V, Eyskens F, Van den Broeck M, Belachew S, Van Broeckhoven C, Redondo P, Hemelsoet D, Fumal A, Jeangette S, Verslegers W, Baker R, Hughes D, De Deyn PP; BeFaS Investigators. Belgian Fabry study: prevalence of Fabry disease in a cohort of 1000 young patients with cerebrovascular disease. Stroke. 2010 May;41(5):863-8. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.579409. Epub 2010 Apr 1.
- Chong KW, Lu YH, Hsu JH, Lo MY, Hsiao CY, Niu DM (2008) High incidence of cardiac variant of Fabry disease in Taiwanese revealed by newborn screening Conference High incidence of cardiac variant of Fabry disease in Taiwanese revealed by newborn screening, Hualien, Taiwan, 2008, pp 92-98
- Deegan PB, Baehner AF, Barba Romero MA, Hughes DA, Kampmann C, Beck M; European FOS Investigators. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2006 Apr;43(4):347-52. doi: 10.1136/jmg.2005.036327. Epub 2005 Oct 14.
- Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM (2001) a-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, pp 3733-3774
- Lin HY, Huang CH, Yu HC, Chong KW, Hsu JH, Lee PC, Cheng KH, Chiang CC, Ho HJ, Lin SP, Chen SJ, Lin PK, Niu DM. Enzyme assay and clinical assessment in subjects with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4 + 919G-->A). J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(5):619-24. doi: 10.1007/s10545-010-9166-7. Epub 2010 Sep 7.
- Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, Yoshida A, Kuriyama M, Hayashibe H, Sakuraba H, et al. An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med. 1995 Aug 3;333(5):288-93. doi: 10.1056/NEJM199508033330504.
- Nakao S, Kodama C, Takenaka T, Tanaka A, Yasumoto Y, Yoshida A, Kanzaki T, Enriquez AL, Eng CM, Tanaka H, Tei C, Desnick RJ. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int. 2003 Sep;64(3):801-7. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00160.x.
- von Scheidt W, Eng CM, Fitzmaurice TF, Erdmann E, Hubner G, Olsen EG, Christomanou H, Kandolf R, Bishop DF, Desnick RJ. An atypical variant of Fabry's disease with manifestations confined to the myocardium. N Engl J Med. 1991 Feb 7;324(6):395-9. doi: 10.1056/NEJM199102073240607. No abstract available.
- Tai CL, Liu MY, Yu HC, Chiang CC, Chiang H, Suen JH, Kao SM, Huang YH, Wu TJ, Yang CF, Tsai FC, Lin CY, Chang JG, Chen HD, Niu DM. The use of high resolution melting analysis to detect Fabry mutations in heterozygous females via dry bloodspots. Clin Chim Acta. 2012 Feb 18;413(3-4):422-7. doi: 10.1016/j.cca.2011.10.023. Epub 2011 Oct 29.
- Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, Ortiz A, Banikazemi M, Feldt-Rasmussen U, Sims K, Waldek S, Pastores GM, Lee P, Eng CM, Marodi L, Stanford KE, Breunig F, Wanner C, Warnock DG, Lemay RM, Germain DP; Fabry Registry. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008 Feb;93(2):112-28. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.09.013. Epub 2007 Nov 26.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- Fabry Version 1.0 VGHTP 2016
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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家族谱系和数据收集的临床试验
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University of PennsylvaniaAmerican Heart Association完全的