Naturhistorie hos Fabry-patienter med IVS4+919G>A-mutation

Fabrys sygdom er forårsaget af mangel eller fravær af alfa-galactosidase A (α-Gal A) aktivitet, hvilket fører til progressiv aflejring af glycosphingolipider, hovedsageligt globotriaosylceramid (Gb3), i lysosomer af flere væv og organer. Hyppigheden af ​​klassisk Fabry sygdom er blevet estimeret til én ud af 40.000, og dens symptomer manifesterer sig typisk i barndommen, herunder acroparesthesias, angiokeratom, cornea-uklarhed og anhidrose (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Oprindeligt anset for at være mindre alvorlig hos kvinder (Desnick et al. 2001), viser nyere beviser, at symptomer på denne X-bundne lidelse kan vise sig lige så alvorligt hos kvinder som hos mænd (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008). , selvom de generelt forekommer senere i livet og viser større variation i sværhedsgrad blandt kvindelige patienter (Deegan et al. 2006).

Der er rapporteret atypiske, sent-debuterende fænotyper, som mangler disse klassiske symptomer, men i stedet viser sig med hjerte- (Nakao et al. 1995), nyre- (Nakao et al. 2003) eller cerebrovaskulær sygdom (Brouns et al. 2010). Hyppigheden af ​​atypisk Fabry sygdom er ukendt, men det er blevet foreslået at være mere almindelig end tidligere antaget (Nakao et al. 1995). I Taiwan afslørede Dr. Niu først en overraskende høj forekomst (ca. én ud af 1.600 mænd) af en hjertevariant GLA-splejsningsmutation, IVS4+919G>A, ved screening af nyfødte (Chong et al. 2008). Berørte mænd med IVS4+919G>A-mutation mangler typisk angiokeratomer, acroparesthesias, hypohidrosis, gastrointestinale abnormiteter og cornea-uklarheder, som er karakteristiske for den klassiske, tidligt opståede, mere alvorlige fænotype og kan manifestere hjertesygdom med LVH, der fører til HCM i den tredje til sjette årtier af livet (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). I Dr. Nius undersøgelse havde patienter, der bar IVS4 + 919G > A-mutationen og var ældre end 40 år, en højere prævalens af hypertrofisk kardiomyopati (72 % af mændene og 35 % af kvinderne) (Tai et al., 2012). Endokardiebiopsi af disse patienter med hypertrofisk kardiomyopati viste signifikant Gb3-akkumulering i kardiomyocytterne, hvilket er den typiske patologiske ændring hos patienter med klassisk Fabrys sygdom. Lin et al's tidligere undersøgelse (Lin et al. 2010) viste, at en høj andel af voksne (>40 år), der bærer IVS4 +919G>A-mutationen, oplevede mikroalbuminuri og nethindekartortuositet, men symptomer, der involverede disse organer, var meget milde og ikke forårsagede signifikant sygelighed. Selvom hotspot IVS4+919G>A-mutationen nu observeres med større frekvens, er forståelsen af ​​det naturlige forløb af hjertevariant Fabry-sygdom med denne specifikke mutation fortsat begrænset.

Primært mål:

• At kortlægge IVS4-slægtstræet og identificere obligatoriske bærere med kinesisk hotspot late-onset Fabry-mutation IVS4+919G>A gennem stamtavleanalyse.
• At udforske og forbedre forståelsen af ​​den kliniske manifestation, sygdommens sværhedsgrad og naturhistorie hos en patient med kinesisk hotspot sent-debut Fabry-mutation IVS4+919G>A i Taiwan.

Primært slutpunkt:

- Fuldstændighed af IVS4-slægtstrækortlægning og obligatorisk bæreridentifikation inden for deres familiestamtavle.

Definition af slægtstræets fuldstændighed:

- Tilmeld første generation (nyfødt), mindst ét ​​medlem fra anden (forælder) og tredje generation (bedsteforælder) til en komplet IVS4-familietræskortlægning.

Sekundært endepunkt:

- Indsamle og analysere medicinsk historie, genetiske og biokemiske vurderingsdata. Udfør eGFR og albumin til kreatinin ratio (ACR) måling til vurdering af nyrefunktion, Udfør ekkokardiografi og elektrokardiografi til vurdering af hjertefunktion.