Storia naturale nei pazienti Fabry con mutazione IVS4+919G>A

La malattia di Fabry è causata dalla carenza o dall'assenza dell'attività dell'alfa-galattosidasi A (α-Gal A), che porta alla progressiva deposizione di glicosfingolipidi, principalmente globotriaosilceramide (Gb3), nei lisosomi di più tessuti e organi. La frequenza della classica malattia di Fabry è stata stimata in una su 40.000 e i suoi sintomi si manifestano tipicamente durante l'infanzia, tra cui acroparestesia, angiocheratoma, opacità corneali e anidrosi (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Originariamente pensato per essere meno grave nelle femmine (Desnick et al. 2001), prove più recenti indicano che i sintomi di questo disturbo legato all'X possono manifestarsi tanto gravemente nelle femmine quanto nei maschi (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008) , anche se generalmente si verificano più tardi nella vita e mostrano una maggiore variazione di gravità tra le pazienti di sesso femminile (Deegan et al. 2006).

Sono stati segnalati fenotipi atipici a esordio tardivo privi di questi sintomi classici ma presenti invece con malattie cardiache (Nakao et al. 1995), renali (Nakao et al. 2003) o cerebrovascolari (Brouns et al. 2010). La frequenza della malattia di Fabry atipica non è nota, ma è stato suggerito che sia più comune di quanto si credesse (Nakao et al. 1995). A Taiwan, il Dr. Niu ha rivelato per la prima volta un'incidenza sorprendentemente alta (circa uno su 1.600 maschi) di una mutazione di splicing GLA variante cardiaca, IVS4+919G>A, nello screening neonatale (Chong et al. 2008). I maschi affetti con mutazione IVS4+919G>A tipicamente mancano di angiocheratomi, acroparestesie, ipoidrosi, anomalie gastrointestinali e opacità corneali che sono caratteristiche del fenotipo classico, ad esordio precoce e più grave e possono manifestare malattie cardiache con LVH che portano a HCM nel terzo alla sesta decade di vita (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). Nello studio del Dr. Niu, i pazienti che portavano la mutazione IVS4 + 919G > A e avevano più di 40 anni avevano una maggiore prevalenza di cardiomiopatia ipertrofica (72% dei maschi e 35% delle femmine) (Tai et al., 2012). La biopsia endocardica di questi pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ha mostrato un significativo accumulo di Gb3 nei cardiomiociti che è il tipico cambiamento patologico nei pazienti con malattia di Fabry classica. Il precedente studio di Lin et al (Lin et al. 2010) ha mostrato che un'alta percentuale di adulti (>40 anni di età) portatori della mutazione IVS4 +919G>A presentava microalbuminuria e tortuosità dei vasi retinici, ma i sintomi che coinvolgevano questi organi erano molto lievi e non ha causato significativa morbilità. Sebbene la mutazione hotspot IVS4+919G>A sia ora osservata con maggiore frequenza, la comprensione del decorso naturale della variante cardiaca della malattia di Fabry con questa specifica mutazione rimane limitata.

Obiettivo primario :

• Per mappare l'albero genealogico IVS4 e identificare i portatori obbligati con la mutazione Fabry ad insorgenza tardiva dell'hotspot cinese IVS4 + 919G> A attraverso l'analisi del pedigree.
• Esplorare e migliorare la comprensione della manifestazione clinica, della gravità della malattia e della storia naturale del paziente con mutazione Fabry ad insorgenza tardiva dell'hotspot cinese IVS4 + 919G> A a Taiwan.

Punto finale primario:

- Completezza della mappatura dell'albero genealogico IVS4 e identificazione obbligatoria del portatore all'interno del pedigree familiare.

Definizione di completezza dell'albero genealogico:

- Iscrivere la prima generazione (neonato), almeno un membro della seconda (genitore) e della terza generazione (nonno) per una mappatura completa dell'albero genealogico IVS4.

Endpoint secondario:

- Raccogliere e analizzare la storia medica, i dati di valutazione genetica e biochimica. Eseguire la misurazione dell'eGFR e del rapporto albumina/creatinina (ACR) per la valutazione della funzionalità renale, eseguire l'ecocardiografia e l'elettrocardiografia per la valutazione della funzionalità cardiaca.