Naturgeschichte bei Fabry-Patienten mit IVS4+919G>A-Mutation

Die Fabry-Krankheit wird durch den Mangel oder das Fehlen von Alpha-Galactosidase A (α-Gal A)-Aktivität verursacht, was zu einer fortschreitenden Ablagerung von Glykosphingolipiden, hauptsächlich Globotriaosylceramid (Gb3), in den Lysosomen mehrerer Gewebe und Organe führt. Die Häufigkeit des klassischen Morbus Fabry wird auf 1 zu 40.000 geschätzt, und seine Symptome manifestieren sich typischerweise im Kindesalter, darunter Akroparästhesien, Angiokeratome, Hornhauttrübungen und Anhidrose (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Ursprünglich als weniger schwerwiegend bei Frauen angesehen (Desnick et al. 2001), deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass sich die Symptome dieser X-chromosomalen Störung bei Frauen genauso stark manifestieren können wie bei Männern (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008) , obwohl sie im Allgemeinen später im Leben auftreten und größere Unterschiede im Schweregrad bei weiblichen Patienten aufweisen (Deegan et al. 2006).

Es wurde über atypische, spät einsetzende Phänotypen berichtet, denen diese klassischen Symptome fehlen, die aber stattdessen mit kardialen (Nakao et al. 1995), renalen (Nakao et al. 2003) oder zerebrovaskulären Erkrankungen (Brouns et al. 2010) auftreten. Die Häufigkeit des atypischen Morbus Fabry ist unbekannt, es wurde jedoch vermutet, dass er häufiger vorkommt als bisher angenommen (Nakao et al. 1995). In Taiwan zeigte Dr. Niu erstmals eine überraschend hohe Inzidenz (ungefähr einer von 1.600 Männern) einer kardialen Variante der GLA-Splicing-Mutation, IVS4+919G>A, beim Neugeborenen-Screening (Chong et al. 2008). Betroffenen Männern mit IVS4+919G>A-Mutation fehlen typischerweise die Angiokeratome, Akroparästhesien, Hypohidrose, gastrointestinalen Anomalien und Hornhauttrübungen, die für den klassischen, früh einsetzenden, schwereren Phänotyp charakteristisch sind, und können eine Herzerkrankung mit LVH manifestieren, die im dritten zu HCM führt Lebensjahrzehnt (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). In der Studie von Dr. Niu hatten Patienten, die die IVS4 + 919G > A-Mutation trugen und älter als 40 Jahre waren, eine höhere Prävalenz von hypertropher Kardiomyopathie (72 % der Männer und 35 % der Frauen) (Tai et al., 2012). Die Endokardbiopsie dieser Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie zeigte eine signifikante Gb3-Akkumulation in den Kardiomyozyten, was die typische pathologische Veränderung bei Patienten mit klassischem Morbus Fabry ist. Die frühere Studie von Lin et al. (Lin et al. 2010) zeigte, dass ein hoher Anteil von Erwachsenen (> 40 Jahre), die die IVS4 +919G>A-Mutation trugen, Mikroalbuminurie und retinale Gefäßtortuosität aufwiesen, aber die Symptome, die diese Organe betrafen, waren sehr mild und verursachte keine signifikante Morbidität. Obwohl die Hotspot-Mutation IVS4+919G>A jetzt häufiger beobachtet wird, bleibt das Verständnis des natürlichen Verlaufs der kardialen Variante des Morbus Fabry mit dieser spezifischen Mutation begrenzt.

Hauptziel :

• Kartierung des IVS4-Stammbaums und Identifizierung obligatorischer Träger mit spät einsetzender Fabry-Mutation IVS4+919G>A am chinesischen Hotspot durch Stammbaumanalyse.
• Untersuchung und Verbesserung des Verständnisses der klinischen Manifestation, der Schwere der Erkrankung und der natürlichen Vorgeschichte von Patienten mit spät einsetzender Fabry-Mutation IVS4+919G>A am chinesischen Hotspot in Taiwan.

Primärer Endpunkt :

- Vollständigkeit der IVS4-Stammbaumkartierung und obligatorische Trägeridentifizierung innerhalb ihres Familienstammbaums.

Definition der Vollständigkeit des Stammbaums:

- Registrieren Sie die erste Generation (Neugeborene), mindestens ein Mitglied der zweiten (Eltern) und dritten Generation (Großeltern) für eine vollständige IVS4-Stammbaumkartierung.

Sekundärer Endpunkt :

- Sammeln und Analysieren von Krankengeschichten, genetischen und biochemischen Bewertungsdaten. Führen Sie eine eGFR- und Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis (ACR)-Messung zur Beurteilung der Nierenfunktion durch. Führen Sie eine Echokardiographie und Elektrokardiographie zur Beurteilung der Herzfunktion durch.