Naturhistoria hos Fabry-patienter med IVS4+919G>A-mutation

Fabrys sjukdom orsakas av brist eller frånvaro av alfa-galaktosidas A (α-Gal A) aktivitet, vilket leder till progressiv avsättning av glykosfingolipider, främst globotriaosylceramid (Gb3), i lysosomer i flera vävnader och organ. Frekvensen av klassisk Fabrys sjukdom har uppskattats till en av 40 000, och dess symtom uppträder vanligtvis under barndomen, inklusive akroparestesier, angiokeratom, korneal opacitet och anhidros (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Ursprungligen ansågs vara mindre allvarlig hos kvinnor (Desnick et al. 2001), nyare bevis tyder på att symtom på denna X-kopplade störning kan visa sig lika allvarligt hos kvinnor som hos män (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008). , även om de i allmänhet förekommer senare i livet och visar större variation i svårighetsgrad bland kvinnliga patienter (Deegan et al. 2006).

Atypiska, sent debuterande fenotyper har rapporterats som saknar dessa klassiska symtom men som istället förekommer med hjärtsjukdom (Nakao et al. 1995), njursjukdom (Nakao et al. 2003) eller cerebrovaskulär sjukdom (Brouns et al. 2010). Frekvensen av atypisk Fabrys sjukdom är okänd, men den har föreslagits vara vanligare än man tidigare trott (Nakao et al. 1995). I Taiwan avslöjade Dr. Niu först en överraskande hög förekomst (ungefär en av 1 600 män) av en hjärtvariant GLA-skarvningsmutation, IVS4+919G>A, vid screening av nyfödda (Chong et al. 2008). Drabbade män med IVS4+919G>A-mutation saknar vanligtvis angiokeratom, akroparestesi, hypohidros, gastrointestinala abnormiteter och korneala opaciteter som är karakteristiska för den klassiska, tidigt debuterande, allvarligare fenotypen och kan manifestera hjärtsjukdom med LVH som leder till HCM i den tredje till sjätte decennierna av livet (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). I Dr Nius studie hade patienter som bar IVS4 + 919G > A-mutationen och var äldre än 40 år en högre prevalens av hypertrofisk kardiomyopati (72 % av männen och 35 % av kvinnorna) (Tai et al., 2012). Endokardiell biopsi av dessa patienter med hypertrofisk kardiomyopati visade signifikant Gb3-ackumulering i kardiomyocyterna, vilket är den typiska patologiska förändringen hos patienter med klassisk Fabrys sjukdom. Lin et al:s tidigare studie (Lin et al. 2010) visade att en hög andel vuxna (>40 år) som bar IVS4 +919G>A-mutationen upplevde mikroalbuminuri och retinal kärltortuositet, men symtom som involverade dessa organ var mycket milda och orsakade inte signifikant sjuklighet. Även om hotspot IVS4+919G>A-mutationen nu observeras med högre frekvens, är förståelsen för det naturliga förloppet av hjärtvarianten Fabrys sjukdom med denna specifika mutation fortfarande begränsad.

Huvudmål :

• Att kartlägga IVS4-släktträdet och identifiera obligatoriska bärare med kinesisk hotspot late-debut Fabry-mutation IVS4+919G>A genom stamtavlaanalys.
• Att utforska och förbättra förståelsen för den kliniska manifestationen, sjukdomens svårighetsgrad och naturhistoria hos patient med kinesisk hotspot sent debuterande Fabry-mutation IVS4+919G>A i Taiwan.

Primär slutpunkt:

- Fullständighet av IVS4 släktträdskartläggning och obligatorisk bäraridentifiering inom deras familjestamtavla.

Definition av släktträdets fullständighet:

- Registrera första generationen (nyfödd), minst en medlem från andra (förälder) och tredje generationen (farförälder) för en komplett IVS4 släktträdskartläggning.

Sekundär slutpunkt:

- Samla in och analysera medicinsk historia, genetiska och biokemiska bedömningsdata. Utför eGFR och albumin till kreatinin ratio (ACR) mätning för njurfunktionsbedömning, Utför ekokardiografi och elektrokardiografi för hjärtfunktionsbedömning.