Historia naturalna u pacjentów Fabry'ego z mutacją IVS4+919G>A

Choroba Fabry'ego jest spowodowana niedoborem lub brakiem aktywności alfa-galaktozydazy A (α-Gal A), co prowadzi do stopniowego odkładania się glikosfingolipidów, głównie globotriaozyloceramidu (Gb3), w lizosomach wielu tkanek i narządów. Częstość występowania klasycznej choroby Fabry'ego oszacowano na 1 przypadek na 40 000, a jej objawy zwykle pojawiają się w dzieciństwie, w tym akropparestezje, angiokeratoma, zmętnienia rogówki i brak potu (Desnick i wsp. 2001; Ries i wsp. 2005). Pierwotnie uważano, że jest mniej dotkliwy u kobiet (Desnick i wsp. 2001), nowsze dowody wskazują, że objawy tego zaburzenia sprzężonego z chromosomem X mogą objawiać się równie poważnie u kobiet, jak u mężczyzn (Mehta i wsp. 2004; Wilcox i wsp. 2008) , chociaż na ogół pojawiają się w późniejszym okresie życia i wykazują większe zróżnicowanie nasilenia wśród pacjentek (Deegan i in. 2006).

Zgłaszano nietypowe fenotypy o późnym początku, które nie mają tych klasycznych objawów, ale zamiast tego występują z chorobą serca (Nakao i wsp. 1995), nerkami (Nakao i wsp. 2003) lub chorobą naczyniowo-mózgową (Brouns i wsp. 2010). Częstość występowania atypowej choroby Fabry'ego jest nieznana, ale sugerowano, że jest ona bardziej powszechna niż wcześniej sądzono (Nakao i wsp. 1995). Na Tajwanie dr Niu po raz pierwszy ujawnił zaskakująco wysoką częstość występowania (około 1 na 1600 mężczyzn) sercowej mutacji splicingowej GLA, IVS4+919G>A, w badaniach przesiewowych noworodków (Chong i wsp. 2008). U mężczyzn dotkniętych mutacją IVS4+919G>A typowo nie występują angiokeratomy, akropparestezje, zmniejszona potliwość, nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe i zmętnienia rogówki, które są charakterystyczne dla klasycznego, wczesnego początku, cięższego fenotypu i mogą objawiać się chorobą serca z LVH prowadzącą do HCM w trzecim do szóstej dekady życia (Desnick i in. 2001, von Scheidt W i in. 1991, Nakao i in. 1995, Nakao i in. 2003). W badaniu dr Niu pacjenci, którzy byli nosicielami mutacji IVS4 + 919G > A i byli starsi niż 40 lat, mieli większą częstość występowania kardiomiopatii przerostowej (72% mężczyzn i 35% kobiet) (Tai i in., 2012). Biopsja wsierdzia u tych pacjentów z kardiomiopatią przerostową wykazała znaczną akumulację Gb3 w kardiomiocytach, co jest typową zmianą patologiczną u pacjentów z klasyczną chorobą Fabry'ego. W poprzednim badaniu Lin i wsp. (Lin i wsp. 2010) wykazano, że wysoki odsetek dorosłych (w wieku >40 lat) z mutacją IVS4 +919G>A doświadczał mikroalbuminurii i krętości naczyń siatkówki, ale objawy dotyczące tych narządów były bardzo łagodne i nie spowodował istotnej zachorowalności. Chociaż mutacja typu hotspot IVS4+919G>A jest obecnie obserwowana z większą częstotliwością, zrozumienie naturalnego przebiegu choroby Fabry'ego w wariancie sercowym z tą specyficzną mutacją pozostaje ograniczone.

Podstawowy cel :

• Aby zmapować drzewo genealogiczne IVS4 i zidentyfikować nosicieli obowiązkowych z mutacją Fabry'ego o późnym początku w chińskim hotspocie IVS4 + 919G> A poprzez analizę rodowodu.
• Zbadanie i lepsze zrozumienie objawów klinicznych, ciężkości choroby i historii naturalnej pacjenta z późną mutacją Fabry'ego IVS4+919G>A w chińskim hotspocie na Tajwanie.

Główny punkt końcowy:

- Kompletność mapowania drzewa genealogicznego IVS4 i obowiązkowa identyfikacja nosicieli w rodowodzie rodzinnym.

Definicja kompletności drzewa genealogicznego:

- Zapisz pierwszą generację (noworodki), co najmniej jednego członka z drugiej (rodzic) i trzeciej generacji (dziadków) do pełnego mapowania drzewa genealogicznego IVS4.

Drugorzędowy punkt końcowy:

- Zbieraj i analizuj historię medyczną, dane z oceny genetycznej i biochemicznej. Wykonaj pomiar eGFR i stosunku albuminy do kreatyniny (ACR) w celu oceny czynności nerek. Wykonaj echokardiografię i elektrokardiografię w celu oceny czynności serca.