Natuurlijke historie bij Fabry-patiënten met IVS4+919G>A-mutatie

De ziekte van Fabry wordt veroorzaakt door de deficiëntie of afwezigheid van alfa-galactosidase A (α-Gal A)-activiteit, wat leidt tot progressieve afzetting van glycosfingolipiden, voornamelijk globotriaosylceramide (Gb3), in de lysosomen van meerdere weefsels en organen. De frequentie van de klassieke ziekte van Fabry wordt geschat op één op de 40.000 en de symptomen manifesteren zich doorgaans tijdens de kindertijd, waaronder acroparesthesie, angiokeratoom, vertroebeling van het hoornvlies en anhidrose (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Oorspronkelijk gedacht dat het bij vrouwen minder ernstig was (Desnick et al. 2001), geeft recenter bewijs aan dat de symptomen van deze X-gebonden aandoening zich even ernstig kunnen manifesteren bij vrouwen als bij mannen (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008). , hoewel ze over het algemeen later in het leven optreden en een grotere variatie in ernst vertonen bij vrouwelijke patiënten (Deegan et al. 2006).

Er zijn atypische fenotypen met late aanvang gemeld die deze klassieke symptomen missen, maar in plaats daarvan cardiale (Nakao et al. 1995), nier- (Nakao et al. 2003) of cerebrovasculaire ziekte (Brouns et al. 2010) vertonen. De frequentie van de atypische ziekte van Fabry is onbekend, maar er is gesuggereerd dat het vaker voorkomt dan eerder werd aangenomen (Nakao et al. 1995). In Taiwan onthulde Dr. Niu voor het eerst een verrassend hoge incidentie (ongeveer één op de 1.600 mannen) van een cardiale variant van de GLA-splitsingsmutatie, IVS4+919G>A, bij de screening van pasgeborenen (Chong et al. 2008). Getroffen mannen met IVS4+919G>A-mutatie missen typisch de angiokeratomen, acroparesthesie, hypohidrose, gastro-intestinale afwijkingen en vertroebeling van het hoornvlies die kenmerkend zijn voor het klassieke, vroeg aanvangende, ernstigere fenotype en kunnen een hartaandoening vertonen met LVH leidend tot HCM in het derde tot zesde levensdecennium (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). In de studie van Dr. Niu hadden patiënten die drager waren van de IVS4 + 919G > A-mutatie en ouder waren dan 40 jaar een hogere prevalentie van hypertrofische cardiomyopathie (72% van de mannen en 35% van de vrouwen) (Tai et al., 2012). Endocardiale biopsie van deze patiënten met hypertrofische cardiomyopathie toonde significante Gb3-accumulatie in de cardiomyocyten, wat de typische pathologische verandering is bij patiënten met de klassieke ziekte van Fabry. De eerdere studie van Lin et al (Lin et al. 2010) toonde aan dat een groot deel van de volwassenen (>40 jaar) die de IVS4+919G>A-mutatie droegen microalbuminurie en tortuositeit van de retinale vaten ervoer, maar de symptomen van deze organen waren zeer mild en veroorzaakte geen significante morbiditeit. Hoewel de hotspot IVS4+919G>A-mutatie nu met grotere frequentie wordt waargenomen, blijft het begrip van het natuurlijke beloop van de cardiale variant van de ziekte van Fabry met deze specifieke mutatie beperkt.

Hoofddoel :

• In kaart brengen van de IVS4 stamboom en obligaat dragers identificeren met Chinese hotspot late-onset Fabry mutatie IVS4+919G>A door middel van stamboomanalyse.
• Het onderzoeken en verbeteren van het begrip van de klinische manifestatie, de ernst van de ziekte en het natuurlijke beloop van een patiënt met Fabry-mutatie IVS4+919G>A met late aanvang in de Chinese hotspot in Taiwan.

Primair eindpunt:

- Volledigheid van het in kaart brengen van de IVS4-stamboom en verplichte drageridentificatie binnen hun stamboom.

Definitie van volledigheid stamboom:

- Schrijf de eerste generatie (pasgeborene), tenminste één lid van de tweede (ouder) en derde generatie (grootouder) in voor een volledige IVS4 stamboom mapping.

Secundair eindpunt:

- Verzamel en analyseer medische geschiedenis, genetische en biochemische beoordelingsgegevens. Voer eGFR- en albumine-creatinine-ratio (ACR)-metingen uit voor beoordeling van de nierfunctie, Voer echocardiografie en elektrocardiografie uit voor beoordeling van de hartfunctie.