Histoire naturelle chez les patients Fabry avec mutation IVS4 + 919G> A

La maladie de Fabry est causée par la déficience ou l'absence d'activité de l'alpha-galactosidase A (α-Gal A), entraînant un dépôt progressif de glycosphingolipides, principalement le globotriaosylcéramide (Gb3), dans les lysosomes de plusieurs tissus et organes. La fréquence de la maladie de Fabry classique a été estimée à une sur 40 000 et ses symptômes se manifestent généralement pendant l'enfance, notamment les acroparesthésies, l'angiokératome, les opacités cornéennes et l'anhidrose (Desnick et al. 2001 ; Ries et al. 2005). Pensé à l'origine comme étant moins grave chez les femmes (Desnick et al. 2001), des preuves plus récentes indiquent que les symptômes de ce trouble lié à l'X peuvent se manifester aussi sévèrement chez les femmes que chez les hommes (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008) , bien qu'ils surviennent généralement plus tard dans la vie et présentent une plus grande variation de gravité chez les patientes (Deegan et al. 2006).

Des phénotypes atypiques d'apparition tardive ont été signalés, dépourvus de ces symptômes classiques, mais présentant plutôt une maladie cardiaque (Nakao et al. 1995), rénale (Nakao et al. 2003) ou cérébrovasculaire (Brouns et al. 2010). La fréquence de la maladie de Fabry atypique est inconnue, mais il a été suggéré qu'elle est plus fréquente qu'on ne le croyait auparavant (Nakao et al. 1995). À Taïwan, le Dr Niu a révélé pour la première fois une incidence étonnamment élevée (environ un homme sur 1 600) d'une mutation d'épissage GLA variante cardiaque, IVS4 + 919G> A, dans le dépistage néonatal (Chong et al. 2008). Les hommes atteints d'IVS4 + 919G> Une mutation n'ont généralement pas les angiokératomes, les acroparesthésies, l'hypohidrose, les anomalies gastro-intestinales et les opacités cornéennes qui sont caractéristiques du phénotype classique, précoce et plus sévère et peuvent manifester une maladie cardiaque avec LVH conduisant à HCM dans le troisième à la sixième décennie de la vie (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). Dans l'étude du Dr Niu, les patients porteurs de la mutation IVS4 + 919G > A et âgés de plus de 40 ans présentaient une prévalence plus élevée de cardiomyopathie hypertrophique (72 % des hommes et 35 % des femmes) (Tai et al., 2012). La biopsie endocardique de ces patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique a montré une accumulation significative de Gb3 dans les cardiomyocytes, ce qui est le changement pathologique typique chez les patients atteints de la maladie de Fabry classique. L'étude précédente de Lin et al. (Lin et al. 2010) a montré qu'une forte proportion d'adultes (> 40 ans) porteurs de la mutation IVS4 +919G>A présentaient une microalbuminurie et une tortuosité des vaisseaux rétiniens, mais les symptômes impliquant ces organes étaient très légers et n'a pas causé de morbidité significative. Bien que la mutation hotspot IVS4 + 919G> A soit maintenant observée avec une plus grande fréquence, la compréhension de l'évolution naturelle de la variante cardiaque de la maladie de Fabry avec cette mutation spécifique reste limitée.

Objectif principal :

• Cartographier l'arbre généalogique IVS4 et identifier les porteurs obligatoires avec la mutation Fabry d'apparition tardive du hotspot chinois IVS4 + 919G> A grâce à l'analyse de l'arbre généalogique.
• Explorer et améliorer la compréhension de la manifestation clinique, de la gravité de la maladie et de l'histoire naturelle d'un patient atteint d'une mutation Fabry d'apparition tardive du point chaud chinois IVS4 + 919G> A à Taïwan.

Point final principal :

- Complétude de la cartographie de l'arbre généalogique IVS4 et identification obligatoire du porteur dans son pedigree familial.

Définition de l'intégralité de l'arbre généalogique :

- Inscrivez la première génération (nouveau-né), au moins un membre de la deuxième (parent) et de la troisième génération (grand-parent) pour une cartographie complète de l'arbre généalogique IVS4.

Critère secondaire :

- Recueillir et analyser les antécédents médicaux, les données d'évaluation génétique et biochimique. Effectuer la mesure de l'eGFR et du rapport albumine/créatinine (ACR) pour l'évaluation de la fonction rénale, effectuer une échocardiographie et une électrocardiographie pour l'évaluation de la fonction cardiaque.