Historia natural en pacientes de Fabry con mutación IVS4+919G>A

La enfermedad de Fabry está causada por la deficiencia o ausencia de actividad de alfa-galactosidasa A (α-Gal A), lo que lleva al depósito progresivo de glucoesfingolípidos, principalmente globotriaosilceramida (Gb3), en los lisosomas de múltiples tejidos y órganos. La frecuencia de la enfermedad de Fabry clásica se ha estimado en uno en 40 000, y sus síntomas se manifiestan típicamente durante la niñez, incluyendo acroparestesias, angioqueratoma, opacidades corneales y anhidrosis (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Originalmente se pensó que era menos grave en las mujeres (Desnick et al. 2001), la evidencia más reciente indica que los síntomas de este trastorno ligado al cromosoma X pueden manifestarse tan gravemente en las mujeres como en los hombres (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008) , aunque generalmente ocurren más tarde en la vida y muestran una mayor variación en la gravedad entre las pacientes (Deegan et al. 2006).

Se han informado fenotipos atípicos de inicio tardío que carecen de estos síntomas clásicos, pero en cambio se presentan con enfermedad cardíaca (Nakao et al. 1995), renal (Nakao et al. 2003) o cerebrovascular (Brouns et al. 2010). Se desconoce la frecuencia de la enfermedad de Fabry atípica, pero se ha sugerido que es más común de lo que se creía (Nakao et al. 1995). En Taiwán, el Dr. Niu reveló por primera vez una incidencia sorprendentemente alta (aproximadamente uno de cada 1600 hombres) de una mutación de corte y empalme GLA variante cardíaca, IVS4+919G>A, en la evaluación de recién nacidos (Chong et al. 2008). Los varones afectados con la mutación IVS4+919G>A normalmente carecen de los angioqueratomas, acroparestesias, hipohidrosis, anomalías gastrointestinales y opacidades corneales que son característicos del fenotipo clásico, de aparición temprana y más grave, y pueden manifestar enfermedad cardíaca con HVI que conduce a MCH en el tercer tercio. hasta la sexta década de vida (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). En el estudio del Dr. Niu, los pacientes que portaban la mutación IVS4 + 919G > A y tenían más de 40 años tenían una mayor prevalencia de miocardiopatía hipertrófica (72 % de los hombres y 35 % de las mujeres) (Tai et al., 2012). La biopsia endocárdica de estos pacientes con miocardiopatía hipertrófica mostró una acumulación significativa de Gb3 en los cardiomiocitos, que es el cambio patológico típico en pacientes con enfermedad de Fabry clásica. El estudio anterior de Lin et al. (Lin et al. 2010) mostró que una alta proporción de adultos (> 40 años de edad) que portaban la mutación IVS4 +919G>A experimentaron microalbuminuria y tortuosidad de los vasos retinianos, pero los síntomas que afectaban a estos órganos eran muy leves y no causó morbilidad significativa. Aunque la mutación del hotspot IVS4+919G>A ahora se observa con mayor frecuencia, la comprensión del curso natural de la variante cardíaca de la enfermedad de Fabry con esta mutación específica sigue siendo limitada.

Objetivo primario :

• Mapear el árbol genealógico IVS4 e identificar portadores obligados con la mutación de Fabry de inicio tardío en el punto de acceso chino IVS4+919G>A a través del análisis de pedigrí.
• Explorar y mejorar la comprensión de la manifestación clínica, la gravedad de la enfermedad y la historia natural del paciente con mutación de Fabry de inicio tardío en el punto crítico chino IVS4+919G>A en Taiwán.

Variable principal :

- Integridad del mapeo del árbol genealógico IVS4 e identificación obligatoria del portador dentro de su pedigrí familiar.

Definición de la integridad del árbol genealógico:

- Inscribir a la primera generación (recién nacido), al menos un miembro de la segunda (padre) y tercera generación (abuelo) para un mapeo completo del árbol genealógico IVS4.

Punto final secundario:

- Recolectar y analizar datos de antecedentes médicos, evaluación genética y bioquímica. Realizar eGFR y la medición de la relación albúmina/creatinina (ACR) para la evaluación de la función renal. Realizar ecocardiografía y electrocardiografía para la evaluación de la función cardíaca.